ما إنكورافينيب (Braftovi)؟ موافقة FDA والترخيص في تركيا وتغطية التكاليف

• معتمد من FDA: نعم (تاريخ الموافقة الأولى: 27 يونيو 2018)
• الاسم التجاري: Braftovi
• اسم المادة الفعالة: إنكورافينيب
• طريقة الإعطاء: فموي، كبسولة
• الفئة: مثبط نقل الإشارة، مثبط BRAF (وبصورة أدق مثبط مسار MAPK)
• التصنيف: عامل موجه
• الشركة المصنعة: Array BioPharma
• التوزيع في تركيا: Pierre Fabre İlaç A.Ş.
• السرطانات المعتمد لها:
  • الميلانوما النقيلية: مع بينيميتينيب، للميلانوما غير القابلة للاستئصال أو النقيلية ذات BRAF-V600E/K (2018).
  • سرطان القولون والمستقيم النقيلي: مع سيتوكسيماب بالخط الثاني، ومع سيتوكسيماب وmFOLFOX6 بالخط الأول، لسرطان القولون والمستقيم النقيلي ذي BRAF-V600E (2020-2024).
  • سرطان الرئة غير صغير الخلايا النقيلي (KHDAK): مع بينيميتينيب، لـ KHDAK النقيلي ذي BRAF-V600E (2023).

ما إنكورافينيب؟

إنكورافينيب عامل سرطان موجه، يستهدف خصوصًا خلايا ذات تغيرات محددة مثل BRAF-V600E. وهو دواء فموي صغير الجزيء يثبط مسار البروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK) الداعم لنمو الخلايا وتكاثرها.

ملاحظة: إنكورافينيب و بينيميتينيب، يُستخدمان معًا لبعض السرطانات، خصوصًا الميلانوما إيجابية BRAF V600E، إذ تستهدف التوليفة BRAF وMEK معًا وتثبط الإشارة بفعالية أكبر. ويقلل التآزر خطر مقاومة الخلايا ويرفع فعالية العلاج. 

ما آلية عمله؟

• يثبط الإشارة الخلوية بتثبيط كينازات السيرين-ثريونين BRAF الطافرة (مثل BRAF-V600E).
• قد يثبط كينازي BRAF وCRAF الطبيعيين (البريين).
• JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2, MEK4 وSTK36 بما فيها، يثبط كينازات أخرى أيضًا فيوقف نقل الإشارة السرطاني.

تهدف الآليات لتقليل نمو السرطان مع أدنى أثر في الخلايا السليمة.

الشكل أعلاه، يوضح مسارات الإشارة داخل الخلية وآثار مثبطاتها. بدءًا بمستقبل EGFR واستقبال الإشارة السطحية، يفصل المسارات الحاسمة RAS-RAF-MEK-ERK وPI3K-AKT-mTOR.

• مثبطات BRAF (إنكورافينيب، فيمورافينيب، دابرافينيب) و مثبطات MEK (بينيميتينيب، تراميتينيب) تستهدف RAS-RAF-MEK-ERK لإيقاف التكاثر.
• مثبطات EGFR (سيتوكسيماب، بانيتوموماب) و مثبطات PI3K (ألبيليسيب، إينافوليسيب)، تثبط نقاطًا مختلفة بنقل الإشارة.

في المحصلة، يُستخدم كبح المسارات بالأدوية لإيقاف نمو الخلية السرطانية وتكاثرها بتغيير التعبير الجيني.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

1. 20 ديسمبر 2024: في سرطان القولون والمستقيم النقيلي الطافر BRAF V600E، إنكورافينيب وسيتوكسيماب وmFOLFOX6 تحصل على موافقة FDA معجلة كخط أول
2. 11 أكتوبر 2023: اعتمدت FDA توليفة Braftovi (إنكورافينيب) وMektovi (بينيميتينيب) لـ KHDAK النقيلي الحامل لطفرة BRAF V600E.
3. 8 أبريل 2020: اعتمدت FDA توليفة Braftovi (إنكورافينيب) وسيتوكسيماب لسرطان القولون والمستقيم النقيلي (CRC) ذي BRAF V600E بعد علاج سابق.
4. 27 يونيو 2018: اعتمدت FDA توليفة Braftovi (إنكورافينيب) وMektovi (بينيميتينيب) لطفرات BRAF بالميلانوما غير القابلة للاستئصال أو النقيلية.

الترخيص في تركيا

حالات إنكورافينيب المرخصة بالجمهورية التركية / استطباباته العلاجية في بلدنا مذكورة كما يلي:

الاستطبابات العلاجية:

إنكورافينيب:

• مع بينيميتينيب، يُستطب للبالغين الذين لم يستخدموا مثبط RAF سابقًا، ودرجة ECOG لديهم 0 أو 1، ذوي طفرة BRAF V600 والميلانوما الخبيثة غير القابلة للاستئصال أو النقيلية.
• مع سيتوكسيماب، يُستطب للبالغين بدرجة ECOG 0 أو 1، بعد خط جهازي واحد على الأقل، ذوي سرطان القولون والمستقيم النقيلي (KRK) بطفرة BRAF V600E.

هل تغطى تكاليف إنكورافينيب؟

لم تشمل التغطية Braftovi ببلدنا بعد.

السعر: اعتبارًا من أغسطس 2025، سعر بيع BRAFTOVİ 75 mg كبسولة صلبة بالصيدلية: 64.904,05 ₺

آلية المقاومة

يمكن شرح مقاومة إنكورافينيب المحتملة كما يلي:

1. زيادة مسار MAPK: قد تطور الخلايا السرطانية مقاومة للعلاج عبر زيادة التنظيم (الزيادة) في مسار إشارة MAPK.
2. تنشيط مسارات خلوية بديلة: مستقبلات عامل نمو الأرومة الليفية (FGFR)، ومستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR) وتنشيط أو تحريض مسارات بديلة مثل PI3K/Akt قد يقلل حساسية الدواء.
3. إعادة تنشيط Ras/Raf: قد تتجنب الخلايا العلاج بإعادة تنشيط المسار.

تتيح هذه الآليات استمرار نمو السرطان وانتشاره. وتُطور الاستراتيجيات لمنع آليات المقاومة هذه أو استهدافها.

الامتصاص

• التوافر الحيوي الفموي %86.
• الوقت حتى ذروة البلازما بعد التناول نحو 2 ساعة.
• يقلل الطعام الدهني Cmax، لكنه لا يؤثر في التوافر الكلي (AUC).

التوزيع

خصائص توزيع إنكورافينيب كما يلي:

1. الارتباط ببروتينات البلازما: يرتبط %86 من إنكورافينيب بها، وقد يؤثر ذلك في تركيزه الفعال بالدوران.
2. تركيز الحالة المستقرة: تُبلغ مستويات الدواء المستقرة (steady-state) بعد البدء بنحو 15 يومًا بعد ذلك تُبلغ.

الاستقلاب

• يُستقلب بالكبد بإنزيمات CYP3A4 وCYP2C19 وCYP2D6 الميكروزومية.
• تُطرح المستقلبات بالتساوي بالبراز والبول (بنسبة %47).
• متوسط عمر النصف النهائي نحو 3,5 ساعات.

فاصل الجرعات

1. الميلانوما: الجرعة الموصى بها 450 mg فمويًا مرة يوميًا مع بينيميتينيب.
2. سرطان القولون والمستقيم: 300 mg فمويًا مرة يوميًا مع سيتوكسيماب.
3. سرطان الرئة غير صغير الخلايا: إنكورافينيب 450 mg فمويًا مرة يوميًا وبينيميتينيب 45 mg فمويًا مرتين يوميًا.

التداخلات الدوائية

1. مثبطات CYP3A4: قد يبطؤ استقلاب إنكورافينيب مع أدوية ككيتوكونازول وإيتراكونازول وكلاريثروميسين وأتازانافير، فيزداد خطر السمية.
2. محرضات CYP3A4: قد يتسارع استقلابه مع ريفامبين وفينيتوين وكاربامازيبين، فتقل فعالية الدواء.
3. موانع الحمل الهرمونية: قد يقلل استخدامه مع ركائز CYP3A4 فعاليتها ويزيد السمية.

حالات تتطلب الانتباه

1. فحوص الجلد: لآثار الجلد المحتملة (سرطان الخلايا الحرشفية الجلدي والورم الشائكي القرني)، يُفحص عند البدء وكل 2 شهر أثناء العلاج وحتى 6 أشهر بعده.
2. علامات الخباثة غير الجلدية: تُتابع بعناية لدى المرضى.
3. ضبط سكر الدم: تُتابع مستويات المصل بانتظام لدى مرضى السكري أو فرط السكر.
4. تفاعلات العين: تُتابع للآثار كالتهاب العنبية والقزحية.
5. اختبار طفرة BRAF: تُؤكد BRAF-V600E قبل العلاج باختبار معتمد من FDA.
6. القصور الكبدي والكلوي: لا يلزم تعديل الجرعة بالقصور الخفيف. لكن يجب الحذر بالمتوسط أو الشديد والتقييم السريري قبل العلاج.
7. تداخلات CYP3A4: عند الاستخدام مع مثبطات CYP3A4 المتوسطة أو القوية، ينبغي الرجوع إلى دليل تعديل الجرعة.
8. الحمل والرضاعة: إنكورافينيب فئة الحمل D صُنف بها. لا يُستخدم أثناء الحمل والرضاعة.

الآثار الجانبية

أُبلغ عنها من الأكثر شيوعًا إلى الأقل:

1. السمية الجلدية: تظهر سرطانات الجلد الحرشفية والأورام الشائكية القرنية لدى نحو %3، ومتوسط بدء ظهورها 6 أشهر. وقد تنشأ ميلانوما أولية جديدة.
2. التفاعلات الجلدية: تشيع فرط التقرن والطفح والجفاف وتساقط الشعر (الثعلبة) والحكة.
3. التعب: من أشيع الآثار المبلغ عنها أثناء العلاج.
4. النزف: قد تحدث مضاعفات نزف هضمي، ونزف داخل القحف عند مرضى النقائل الدماغية.
5. تفاعلات العضلات والهيكل: قد يظهر ألم مفاصل وألم عضلي.
6. آثار العين: قد يظهر التهاب العنبية والقزحية ورهاب الضوء.
7. الآثار الهضمية: الغثيان والقيء وألم البطن والإمساك أشيعها.
8. إطالة QTc: قد يطيل QTc ويؤثر في نظم القلب.
9. فرط سكر الدم: قد تتطور زيادة سكر الدم (فرط السكر).