ما مكان أدوية العلاج المناعي في علاج سرطانات الأمعاء الغليظة (القولون والمستقيم)؟

يهدف العلاج المناعي للسرطان إلى التقاط الخلايا الخبيثة والقضاء عليها بزيادة فعالية المناعة. وكانت سرطانات القولون والمستقيم النقيلية (mKRK) معروفة سابقًا بأنها غير مولدة للمناعة . أي إن جهاز المناعة لا يستهدف خلايا سرطان القولون بما يكفي. لكن دراسات مهمة أظهرت أن نفاذ الخلايا T، أحد العناصر المناعية المهمة، بكثافة إلى نسيج سرطان القولون (يسمى طبيًا tumor infiltrating lymphocytes = TIL) يساهم في بقاء أفضل، مما أشار إلى احتمال دور للمناعة في هذه السرطانات.

المواد البروتينية الخاصة بالورم تُسمى مستضد الورم . وتشير الدراسات الحديثة إلى أن الاستجابة المناعية لمستضدات الورم تساهم إيجابيًا في عمر المرضى. لكن المستضدات المرتبطة بالورم والوفيرة في خلايا سرطان القولون والمستقيم توجد في الطبيعية أيضًا. ولذلك قد تمنع المناعة المثبطة لمنع مهاجمة مستضدات الجسم نفسه الاستجابة المضادة للخلية السرطانية أيضًا.

في سرطان القولون الوراثي (متلازمة لينش) تحدث طفرات في جين أو أكثر لإصلاح DNA. وفي غير الوراثي، المسمى طبيًا الفرادي من سرطانات القولون، تُشاهد أيضًا طفرات هذه الجينات بنسبة 15-20 بالمئة. والسمة الجينية المميزة لهذه الأورام وجود عدد كبير من أخطاء تطابق DNA (عدم التطابق) ودرجة عالية من عدم الاستقرار الجينومي (عدم استقرار السواتل الدقيقة) تنشأ بذلك.

الأورام التي يحدث خلل في أنظمة إصلاح DNA لديها أكثر من غيرها من حيث عدد الطفرات . وتتكون استجابة مناعية أشد فعالية تجاه «المستضدات الجديدة» الناتجة عنها، إذ يراها الجسم غريبة ومرتبطة بالورم.

هجوم الجهاز المناعي على الخلايا الورمية

المراحل اللازمة لهجوم الجهاز المناعي على الخلايا الورمية هي:

1. التعرف إلى الورم
2. عرض مستضده على الخلايا T، وهي الخلايا المناعية المحاربة
3. تنشيط الخلايا T
4. هجوم الخلايا T على الخلايا الورمية

لمنع المناعة الذاتية في أجسامنا، (هجوم جهاز المناعة على خلايا الجسم الطبيعية) والالتهاب الضار، توجد نقاط تفتيش مناعية. وفي الأورام الخبيثة تسبب هذه النقاط إفلات الورم من المناعة وصيرورته عدوانيًا. مثلًا، أشهر نقطة تفتيش في سرطان القولون والمستقيم النقيلي PD1 (Programmed cell Death receptor 1). ونشاط PD-1 مرتفع جدًا في الخلايا T. وعندما يتعرف الجهاز المناعي إلى الخلية الورمية، يرتبط PD-1 بـPDL-1 الذي قد يوجد على سطحها، فتُعطل الخلية T، ولا تتكون استجابة مناعية ضد الورم.

خلل إصلاح DNA (خلل MisMatch Repair (MMR)) في mKRK التي تحمله، توجد دراسات كثيرة عن العلاجات المناعيةواحتمال فعاليتها. ووفق هذه الدراسات؛

• في مؤتمر الجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري 2016 (ASCO)، قُدمت دراسة من المرحلة 2، لدى مرضى mKRK ذوي عدم الاستقرار الجينومي الشديد المعروف بـMSI المستخدمين لبيمبروليزوماب، مثبط نقطة التفتيش المناعية، أُبلغ عن استجابة 50 بالمئة وضبط مرض 89 بالمئة. لكن لم تتحقق استجابة مهمة في سرطانات القولون والمستقيم غير MSI. ومن اللافت أن مرضى LS استجابوا للعلاج المناعي أقل من غيرهم من إيجابيي MSI.
• وفي دراسة أخرى بالمؤتمر نفسه، ظهرت نتائج أولية إيجابية لدى مرضى mKRK إيجابيي MSI المستخدمين لمثبط نقطة التفتيش المناعية الآخر نيفولوماب.

وفي الختام، أدوية العلاج المناعي من الجيل الجديد المسماة مثبطات نقاط التفتيش مرشحة لتصبح جزءًا من العلاج القياسي لسرطانات القولون والمستقيم النقيلية التي يتطور فيها عدم استقرار السواتل الدقيقة بسبب خلل MMR. لكن الغالبية الكبرى من المرضى سرطاناتهم مستقرة السواتل الدقيقة؛ وستلقي الأبحاث المقبلة الضوء على سبب عدم إعطاء العلاج المناعي النتائج المرغوبة لديهم.