Какова роль иммунотерапевтических препаратов в лечении рака толстой кишки (ободочной и прямой кишки)?

Иммунотерапия рака направлена на распознавание и уничтожение злокачественных клеток за счет повышения эффективности иммунной системы. Ранее метастатический колоректальный рак (мКРР) считался неиммуногенным . То есть иммунная система недостаточно эффективно нацеливается на клетки рака толстой кишки. Однако серьезные исследования показали, что интенсивное проникновение T-клеток, одного из важных элементов иммунной системы, в ткань рака ободочной кишки (в медицине это называют tumor infiltrating lymphocytes = TIL) способствует увеличению продолжительности жизни пациентов. Это позволило предположить роль иммунной системы при раке толстой кишки.

Специфичные для опухоли вещества белковой природы называют опухолевыми антигенами . Последние исследования указывают, что иммунный ответ на опухолевые антигены положительно влияет на продолжительность жизни пациентов. Однако опухолеассоциированные антигены, содержащиеся в большом количестве в клетках колоректального рака, присутствуют и в нормальных клетках. Поэтому подавление иммунной системы для предотвращения атаки на собственные антигены организма может одновременно препятствовать иммунному ответу против раковой клетки.

При наследственном раке толстой кишки (синдроме Линча) один или несколько генов репарации ДНК мутированы. При ненаследственном, или, по медицинской терминологии, спорадическом раке толстой кишки в 15-20 процентах случаев также наблюдаются мутации этих генов. Характерные генетические особенности этих опухолей — очень большое количество ошибок сопряжения ДНК (mismatch) и высокая геномная нестабильность (микросателлитная нестабильность) возникающая при этом.

Опухоли с нарушениями систем репарации ДНК по сравнению с другими опухолями имеют большее число мутаций . Иммунный ответ на образующиеся вследствие этих мутаций «неоантигены» развивается эффективнее. Организм воспринимает эти антигены как чужеродные и связанные с опухолью.

Атака иммунной системы на опухолевые клетки

Для атаки иммунной системы на опухолевые клетки необходимы следующие этапы:

1. Распознавание опухоли
2. Представление опухолевого антигена T-клеткам — боевым клеткам иммунной системы
3. Активация T-клеток
4. Атака T-клеток на опухолевые клетки

В нашем организме для предотвращения аутоиммунитета (атаки иммунной системы на нормальные клетки организма) и вредного воспаления существуют иммунные контрольные точки. При злокачественных опухолях такие контрольные точки позволяют опухоли уклоняться от иммунной системы и становиться агрессивной. Например, наиболее известная иммунная контрольная точка при метастатическом колоректальном раке — PD1 (Programmed cell Death receptor 1). Активность PD-1 в T-клетках очень высока. Когда иммунная система распознает опухолевую клетку, PD-1 связывается с PDL-1, который может находиться на ее поверхности, и приводит T-клетку в неактивное состояние. В результате иммунный ответ против опухоли не возникает.

Нарушение репарации ДНК (дефект MisMatch Repair (MMR)) при мКРР, иммунотерапияможет быть эффективна — об этом говорят многие исследования. Согласно этим исследованиям;

• На конгрессе Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 2016 году представили исследование фазы-2: у пациентов с мКРР и выраженной геномной нестабильностью, называемой MSI, получавших ингибитор иммунных контрольных точек пембролизумаб, ответ на лечение составил 50 процентов, контроль заболевания — 89 процентов. При этом при колоректальном раке без MSI значимого ответа не было. Интересно, что пациенты с LS отвечали на иммунотерапию хуже других MSI-положительных пациентов.
• В другом исследовании, представленном на том же конгрессе, первые результаты применения другого ингибитора иммунных контрольных точек, ниволумаба, у пациентов с MSI-положительным мКРР показали положительные ответы.

В итоге, иммунотерапевтические препараты нового поколения, называемые ингибиторами иммунных контрольных точек, могут стать частью стандартного лечения метастатического колоректального рака с микросателлитной нестабильностью вследствие дефекта MMR. Однако у подавляющего большинства пациентов метастатический колоректальный рак микросателлитно-стабилен; будущие исследования прояснят, почему у них иммунотерапия не дает желаемых результатов.