İmmunoterapiya dərmanlarının yoğun bağırsaq (kolon və düz bağırsaq) xərçənglərinin müalicəsində yeri nədir?

Xərçəngdə immunoterapiya immun sisteminin fəallığını artıraraq bədxassəli (maliqn) hüceyrələrin tutulub məhv edilməsini hədəfləyir. Əvvəllər metastatik kolorektal xərçənglər (mKRK) qeyri-immunogen kimi tanınırdı. Yəni immun sistemi ilə yoğun bağırsaq xərçəngi hüceyrələri kifayət qədər hədəflənə bilmir. Lakin immun sisteminin mühüm üzvlərindən olan T hüceyrələrinin kolon xərçəngi toxumalarına sıx nüfuzunun (tibbdə buna tumor infiltrating lymphocytes = TIL deyilir) xəstələrdə daha yaxşı yaşam müddətinə töhfə verdiyinə dair ciddi tədqiqatların olması yoğun bağırsaq xərçənglərində immun sisteminin rolunun ola biləcəyini düşündürüb.

Şişə xas zülal quruluşlu maddələrə şiş antigeni deyilir. Son tədqiqatlar şiş antigenlərinə qarşı immun reaksiyanın xəstələrin yaşam müddətinə müsbət töhfə verdiyini bildirir. Lakin kolorektal xərçəng hüceyrələrində yüksək miqdarda olan şişlə əlaqəli antigenlər normal hüceyrələrdə də var. Buna görə bədənin öz antigenlərinə hücumunun qarşısını almaq üçün basdırılan immun sistemi eyni zamanda xərçəng hüceyrəsinə qarşı immun reaksiyanı da əngəlləyə bilər.

İrsi yoğun bağırsaq xərçəngində (Lynch sindromu) bir və ya daha çox DNA təmir geni mutasiyaya uğrayıb. İrsi olmayan, tibbi adı ilə sporadik yoğun bağırsaq xərçənglərinin yüzdə 15-20-sində də bu genlərdə mutasiya görünür. Bu şişlərin xarakterik genetik xüsusiyyəti çox sayda DNA uyğunlaşma xətasının (mismatch) olması və yüksək genomik qeyri-sabitliyin (mikrosatellit instabillik) yaranmasıdır.

DNA təmir sistemində pozuntu yaranan şişlər digər şişlərdən daha çox mutasiyaya malikdir. Bu mutasiyalarla yaranan “neoantigenlər”ə qarşı immun reaksiya daha təsirli olur. Bədən bu antigenləri yad və şişlə əlaqəli görür.

İmmun sisteminin şiş hüceyrələrinə hücumu

İmmun sisteminin şiş hüceyrələrinə hücumu üçün lazım olan mərhələlər bunlardır:

1. Şişin tanınması
2. Şiş antigeninin immun sisteminin döyüşçü hüceyrələri olan T hüceyrələrinə təqdim edilməsi
3. T hüceyrələrinin aktivləşməsi
4. T hüceyrələrinin şiş hüceyrələrinə hücumu

Bədənimizdə autoimmunitetin (immun sisteminin normal bədən hüceyrələrinə hücumu) və zərərli iltihabın qarşısını almaq üçün immun sistemi nəzarət nöqtələri var. Bədxassəli şişlərdə bu növ nəzarət nöqtələri şişin immun sistemindən qaçmasına və aqressivləşməsinə səbəb olur. Məsələn, metastatik kolorektal xərçəngdə ən tanınmış immun sistemi nəzarət nöqtəsi PD1-dir (Programmed cell Death receptor 1). PD-1 aktivliyi T hüceyrələrində çox yüksəkdir. İmmun sistemi şiş hüceyrəsini tanıdıqda PD-1 şiş hüceyrəsinin səthində ola bilən PDL-1 ilə bağlanaraq T hüceyrəsini passivləşdirir. Beləcə şişə qarşı immun reaksiya yaranmır.

DNA təmirində pozuntu (MisMatch Repair (MMR) defekti) olan mKRK-larda immunoterapiyalarıntəsirli ola biləcəyinə dair çoxsaylı tədqiqat var. Bunlara görə;

• 2016 Amerika Klinik Onkologiya Cəmiyyəti Konqresində (ASCO) təqdim olunan faz-2 tədqiqatda MSI adlandırdığımız intensiv genomik qeyri-sabitliyə malik mKRK xəstələrində Pembrolizumab adlı immun sistemi nəzarət nöqtəsi inhibitorundan istifadə edənlərdə yüzdə 50 müalicə cavabı, yüzdə 89 xəstəlik nəzarəti bildirilib. Bununla belə, MSI olmayan kolorektal xərçənglərdə əhəmiyyətli cavab alınmayıb. Maraqlıdır ki, LS-li xəstələr immunoterapiyaya digər MSI-müsbət xəstələrdən az cavab veriblər.
• Eyni konqresdə təqdim olunan başqa tədqiqatda Nivolumab adlı digər immun sistemi nəzarət nöqtəsi inhibitorundan istifadə edən MSI-müsbət mKRK xəstələrində ilkin nəticələrdə müsbət cavablar alınıb.

Nəticə olaraq, immun checkpoint inhibitoru adlanan yeni nəsil immunoterapiya dərmanları MMR defektinə görə mikrosatellit instabillik yaranan metastatik kolorektal xərçənglərin standart müalicəsinin hissəsi olmağa namizəddir. Lakin metastatik kolorektal xərçəngli xəstələrin böyük əksəriyyətinin xərçəngi mikrosatellit stabildir; bu xəstələrdə immunoterapiyanın niyə arzulanan nəticələri vermədiyinə gələcək tədqiqatlar aydınlıq gətirəcək.