რა ადგილი აქვს იმუნოთერაპიულ პრეპარატებს მსხვილი ნაწლავის (კოლონისა და სწორი ნაწლავის) კიბოების მკურნალობაში?
ამ სტატიაში
კიბოს იმუნოთერაპია იმუნური სისტემის აქტივობის გაზრდით ავთვისებიანი უჯრედების დაჭერასა და განადგურებას ისახავს მიზნად. წარსულში მეტასტაზური კოლორექტალური კიბოები (mKRK), არაიმუნოგენურად იყო ცნობილი. ანუ იმუნური სისტემა მსხვილი ნაწლავის კიბოს უჯრედებს საკმარისად ვერ უმიზნებს. თუმცა მნიშვნელოვანი კვლევები, რომ იმუნური სისტემის ერთ-ერთი ძირითადი ელემენტის, T უჯრედების, კოლონის კიბოს ქსოვილში ინტენსიური შეღწევა (სამედიცინო ენაზე tumor infiltrating lymphocytes = TIL) პაციენტების უკეთეს სიცოცხლის ხანგრძლივობას უწყობს ხელს, მიანიშნებს, რომ იმუნურ სისტემას ამ კიბოში როლი შეიძლება ჰქონდეს.
სიმსივნის სპეციფიკურ ცილოვან ნივთიერებებს სიმსივნური ანტიგენი ეწოდება. ბოლო კვლევებით, მათ მიმართ იმუნური პასუხი სიცოცხლის ხანგრძლივობაში დადებით წვლილს შეიტანს. თუმცა კოლორექტალურ კიბოს უჯრედებში დიდი რაოდენობით არსებული სიმსივნესთან ასოცირებული ანტიგენები ნორმალურ უჯრედებშიც გვხვდება. ამიტომ საკუთარი ანტიგენების წინააღმდეგ თავდასხმის თავიდან ასაცილებლად დათრგუნულმა იმუნურმა სისტემამ კიბოს უჯრედის წინააღმდეგ პასუხიც შეიძლება შეაფერხოს.
მსხვილი ნაწლავის მემკვიდრეობითი კიბოსას (Lynch სინდრომი) DNA-ის აღდგენის ერთი ან მეტი გენი მუტირებულია. არამემკვიდრეობით, სამედიცინო სახელით სპორადულ მსხვილი ნაწლავის კიბოების 15-20 პროცენტშიც ამ გენების მუტაცია გვხვდება. ამ სიმსივნეების დამახასიათებელი გენეტიკური თვისებაა DNA-ის შეწყვილების მრავალი შეცდომა (შეუსაბამობა) და მაღალი გენომური არასტაბილურობის (მიკროსატელიტური არასტაბილურობის) განვითარება.
DNA-ის აღდგენის სისტემის დარღვევის მქონე სიმსივნეებს სხვა სიმსივნეებთან შედარებით მეტი მუტაცია აქვთ. ამ მუტაციებით წარმოქმნილი „ნეოანტიგენების“ მიმართ უფრო ეფექტური იმუნური პასუხი ვითარდება. სხეული მათ უცხო და სიმსივნესთან დაკავშირებულად აღიქვამს.
იმუნური სისტემის თავდასხმა სიმსივნურ უჯრედებზე
იმუნური სისტემის სიმსივნურ უჯრედებზე თავდასხმისთვის საჭირო ეტაპებია:
- სიმსივნის ამოცნობა
- სიმსივნური ანტიგენის იმუნური სისტემის მებრძოლი T უჯრედებისთვის წარდგენა
- T უჯრედების გააქტიურება
- T უჯრედების სიმსივნურ უჯრედებზე თავდასხმა
ორგანიზმში ავტოიმუნურობის (იმუნური სისტემის ნორმალურ უჯრედებზე თავდასხმის) და მავნე ანთების ასაცილებლად იმუნური საკონტროლო წერტილები არსებობს. ავთვისებიან სიმსივნეებში ამგვარი წერტილები სიმსივნის იმუნური სისტემისგან გაქცევასა და აგრესიულობას იწვევს. მაგალითად მეტასტაზურ კოლორექტალურ კიბოში ყველაზე ცნობილი იმუნური საკონტროლო წერტილია PD1 (დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილის რეცეპტორი 1). PD-1-ის აქტივობა T უჯრედებში ძალიან მაღალია. როცა იმუნური სისტემა სიმსივნურ უჯრედს ამოიცნობს, PD-1 სიმსივნური უჯრედის ზედაპირზე შესაძლო PDL-1-ს უკავშირდება და T უჯრედი პასიურდება. ასე სიმსივნის წინააღმდეგ იმუნური პასუხი არ ვითარდება.
DNA-ის აღდგენის დარღვევის (MisMatch Repair (MMR) დეფექტის) მქონე mKRK-ებში, იმუნოთერაპიისშესაძლო ეფექტურობის შესახებ მრავალი კვლევა არსებობს. მათი მიხედვით;
- 2016 წლის ამერიკის კლინიკური ონკოლოგიის საზოგადოების კონგრესზე (ASCO) წარმოდგენილ ფაზა-2 კვლევაში MSI-ად წოდებული მაღალი გენომური არასტაბილურობის mKRK პაციენტებში, რომლებიც საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორ Pembrolizumab-ს იღებდნენ, მკურნალობაზე 50 პროცენტის პასუხი და დაავადების 89 პროცენტის კონტროლი აღინიშნა. თუმცა MSI-ის არმქონე კოლორექტალურ კიბოებში მნიშვნელოვანი პასუხი არ მიღებულა. საინტერესოა, რომ LS-ის მქონე პაციენტები სხვა MSI-დადებით პაციენტებზე ნაკლებად პასუხობდნენ იმუნოთერაპიას.
- იმავე კონგრესზე წარმოდგენილ სხვა კვლევაში სხვა იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორის, Nivolumab-ის მიმღებ MSI-დადებით mKRK პაციენტებში საწყისი შედეგები დადებითი იყო.
შედეგად, ახალი თაობის იმუნოთერაპიული წამლები, რომლებსაც იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებს უწოდებენ, MMR დეფექტის გამო მიკროსატელიტური არასტაბილურობის მქონე მეტასტაზური კოლორექტალური კიბოს სტანდარტული მკურნალობის ნაწილად ქცევის კანდიდატებია. თუმცა ამ პაციენტთა უმეტესობას მიკროსატელიტურად სტაბილური კიბო აქვს; მომავალი კვლევები გაარკვევს, რატომ ვერ იძლევა მათში იმუნოთერაპია სასურველ შედეგს.
წყაროები
“Programmed death-1 blockade in mismatch repair deficient colorectal cancer (abstract).”
J Clin oncol 34, 2016 (suppl; abstr 103).
2. Overman MJ, Kopetz S, McDermott RS, et al.
“Nivolumab ± ipilimumab in treatment (tx) of patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) with and without high microsatellite instability (MSI-H): CheckMate-142 interim results (abstract).”
J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 3501).
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.