جایگاه داروهای ایمنی‌درمانی در درمان سرطان‌های روده بزرگ (کولون و راست‌روده) چیست؟

ایمنی‌درمانی سرطان با افزایش کارایی سیستم ایمنی، شناسایی و نابودی سلول‌های بدخیم را هدف قرار می‌دهد. در گذشته سرطان‌های کولورکتال متاستاتیک (mCRC)، غیرایمنی‌زا شناخته می‌شدند. یعنی سیستم ایمنی نمی‌تواند سلول‌های سرطان روده بزرگ را به اندازه کافی هدف بگیرد. اما وجود پژوهش‌های جدی مبنی بر اینکه نفوذ زیاد سلول‌های T، از عناصر مهم سیستم ایمنی، به بافت‌های سرطان کولون (در اصطلاح پزشکی tumor infiltrating lymphocytes = TIL) به بقای بهتر بیماران کمک می‌کند، این احتمال را مطرح کرده است که سیستم ایمنی در سرطان‌های روده بزرگ نقشی داشته باشد.

به مواد دارای ساختار پروتئینی اختصاصی تومور، آنتی‌ژن تومور گفته می‌شود. پژوهش‌های اخیر بیان می‌کنند که پاسخ ایمنی به آنتی‌ژن‌های تومور، بر مدت بقای بیماران اثر مثبت دارد. اما آنتی‌ژن‌های مرتبط با تومور که به مقدار زیاد در سلول‌های سرطان کولورکتال وجود دارند، در سلول‌های طبیعی نیز یافت می‌شوند. در نتیجه، سیستم ایمنی که برای جلوگیری از حمله بدن به آنتی‌ژن‌های خود مهار می‌شود، ممکن است هم‌زمان پاسخ ایمنی علیه سلول سرطانی را نیز متوقف کند.

در سرطان ارثی روده بزرگ (سندرم لینچ) یک یا چند ژن ترمیم DNA دچار جهش شده‌اند. در سرطان‌های غیرارثی که در اصطلاح پزشکی، تک‌گیر نامیده می‌شوند نیز در 15-20 درصد سرطان‌های روده بزرگ، جهش این ژن‌ها دیده می‌شود. ویژگی ژنتیکی مشخص این تومورها، تعداد بسیار زیاد خطاهای جفت‌شدن DNA (عدم تطابق) و ایجاد سطح بالای ناپایداری ژنومی (ناپایداری ریزماهواره‌ای) است.

تومورهایی که در دستگاه‌های ترمیم DNA آنها اختلال ایجاد می‌شود، نسبت به تومورهای دیگر تعداد بیشتری جهش دارند. پاسخ ایمنی علیه «نئوآنتی‌ژن‌های» حاصل از این جهش‌ها مؤثرتر شکل می‌گیرد. بدن این آنتی‌ژن‌ها را بیگانه و مرتبط با تومور می‌داند.

حمله سیستم ایمنی به سلول‌های تومور

مراحل لازم برای حمله سیستم ایمنی به سلول‌های تومور عبارت‌اند از:

1. شناسایی تومور
2. ارائه آنتی‌ژن تومور به سلول‌های T، سلول‌های جنگجوی سیستم ایمنی
3. فعال شدن سلول‌های T
4. حمله سلول‌های T به سلول‌های تومور

برای جلوگیری از خودایمنی در بدن ما، (حمله سیستم ایمنی به سلول‌های طبیعی بدن) و التهاب زیان‌آور، نقاط وارسی سیستم ایمنی وجود دارند. در تومورهای بدخیم، این نقاط وارسی موجب فرار تومور از سیستم ایمنی و تهاجمی شدن آن می‌شوند. برای مثال، شناخته‌شده‌ترین نقطه وارسی سیستم ایمنی در سرطان کولورکتال متاستاتیک، PD1 است (گیرنده مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی 1). فعالیت PD-1 در سلول‌های T بسیار بالاست. هنگامی که سیستم ایمنی سلول تومور را شناسایی می‌کند، PD-1 با اتصال به PDL-1 که می‌تواند روی سطح سلول تومور وجود داشته باشد، سلول T را غیرفعال می‌کند. بدین ترتیب پاسخ ایمنی علیه تومور شکل نمی‌گیرد.

اختلال در ترمیم DNA (نقص ترمیم عدم تطابق یا MisMatch Repair (MMR)) در mCRC دارای این نقص، ایمنی‌درمانی‌هاممکن است مؤثر باشند و پژوهش‌های زیادی در این باره وجود دارد. بر اساس این پژوهش‌ها؛

• در کنگره انجمن سرطان‌شناسی بالینی آمریکا (ASCO) در سال 2016، پژوهشی مرحله-2 ارائه شد که در بیماران مبتلا به mCRC با ناپایداری ژنومی شدید موسوم به MSI و دریافت‌کننده مهارکننده نقطه وارسی ایمنی پمبرولیزوماب، پاسخ به درمان در 50 درصد و کنترل بیماری در 89 درصد گزارش شد. با این حال، در سرطان‌های کولورکتال فاقد MSI پاسخ معناداری به دست نیامد. جالب اینکه بیماران دارای LS کمتر از سایر بیماران MSI مثبت به ایمنی‌درمانی پاسخ دادند.
• در پژوهش دیگری ارائه‌شده در همان کنگره، نتایج اولیه در بیماران مبتلا به mCRC مثبت از نظر MSI که نیولوماب، یک مهارکننده دیگر نقطه وارسی ایمنی، دریافت کردند، پاسخ‌های مثبتی نشان داد.

در نتیجه، داروهای نسل جدید ایمنی‌درمانی موسوم به مهارکننده نقاط وارسی ایمنی، نامزد تبدیل شدن به بخشی از درمان استاندارد سرطان‌های کولورکتال متاستاتیک دارای ناپایداری ریزماهواره‌ای ناشی از نقص MMR هستند. با این حال، بیشتر بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک، سرطان‌های پایدار از نظر ریزماهواره‌ای دارند؛ پژوهش‌های آینده روشن خواهند کرد که چرا ایمنی‌درمانی‌ها در این بیماران نتایج مطلوب را ایجاد نمی‌کنند.