İmmünoterapi ilaçlarının kalın bağırsak (kolon ve rektum) kanserleri tedavisinde yeri nedir?

Kanserde immünoterapi, bağışıklık sisteminin etkinliğinin artırılması ile kötü huylu (malign) hücrelerin yakalanmasını ve yok edilmesini hedefler. Geçtiğimiz dönemlerde metastatik kolorektal kanserler (mKRK), non-immünojenik olarak bilinmekteydi. Yani, bağışıklık sistemiyle kalın bağırsak kanseri hücreleri yeterince hedef alınamamaktadır. Ancak, bağışıklık sisteminin önemli elemanlarından biri olan T hücrelerinin, kolon kanseri dokularına yoğun bir şekilde nüfuz etmesinin (tıp dilinde buna tumor infiltrating lymphocytes = TIL denir), hastalarda daha iyi yaşam sürelerine katkı sağladığına dair ciddi çalışmaların olması, kalın bağırsak kanserlerinde bağışıklık sisteminin bir rolü olabileceğini akla getirmiştir.

Tümöre özgü protein yapıdaki maddelere tümör antijeni denilmektedir. Son yapılan çalışmalar tümör antijenlerine karşı gösterilen bağışıklık tepkisinin hastaların yaşam süresinde olumlu katkı sağladığını belirtmektedir. Ancak, kolorektal kanser hücrelerinde yüksek miktarlarda bulunan tümör ilişkili antijenler, normal hücrelerde de bulunmaktadır. Buna bağlı olarak vücudun kendi antijenlerine saldırmasını önlemek için baskılanan bağışıklık sistemi aynı zamanda kanser hücresine karşı geliştirilen bağışıklık tepkisini de engelleyebilir.

Kalıtsal kalın bağırsak kanserinde (Lynch Sendromu) bir ya da daha fazla sayıda DNA tamir genleri mutasyona uğramıştır. Kalıtsal olmayan, tıbbi adı ile sporadik kalın bağırsak kanserlerinin yüzde 15-20’sinde de bu genlerde mutasyon görülmektedir. Bu tümörlerin karakteristik genetik özelliği çok fazla sayıda DNA eşleme hatalarının (mismatch) bulunması ve yüksek genomik kararsızlığın (mikrosatellite instabilite) meydana gelmesidir.

DNA tamir sistemlerinde bozukluk meydana gelen tümörler diğer tümörlere oranla daha fazla sayıda mutasyona sahiptir. Bu mutasyonlar sonucu oluşan “neoantijenler”e karşı bağışıklık tepkisi daha etkili oluşmaktadır. Vücut bu antijenleri yabancı ve tümörle ilişkili olarak görmektedir.

Bağışıklık sisteminin tümör hücrelerine saldırması

Bağışıklık sisteminin tümör hücrelerine saldırması için gerekli olan aşamalar şunlardır:

1. Tümörün tanınması
2. Tümör antijeninin bağışıklık sisteminin savaşçı hücreleri olan T hücrelerine sunulması
3. T hücrelerinin aktif hale gelmesi
4. T hücrelerinin tümör hücrelerine saldırması

Vücudumuzda otoimmuniteyi (bağışıklık sisteminin normal vücut hücrelerine saldırması) ve zararlı enflamasyonu engellemek için bağışıklık sistemi kontrol noktaları bulunmaktadır. Malign tümörlerde, bu tip bağışıklık kontrol noktaları tümörün bağışıklık sisteminden kaçmasına ve agresif hale gelmesine neden olmaktadır. Örneğin, metastatik kolorektal kanserde en bilinen bağışıklık sistemi kontrol noktası PD1’dir (Programmed cell Death receptor 1). PD-1 aktivitesi T hücrelerinde çok yüksektir. Bağışıklık sistemi tümör hücresini tanıdığında, PD-1, tümör hücre yüzeyinde bulunabilen PDL-1 ile bağlanarak T hücresinin pasif hale getirilmesi sağlanır. Böylece tümöre karşı bağışıklık sistemi tepkisi oluşmaz.

DNA tamirinde bozukluk (MisMatch Repair (MMR) defekti) bulunan mKRK'larda, immünoterapilerin etkili olabileceğine dair pek çok çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmalara göre;

• 2016 Amerikan Klinik Onkoloji Derneği Kongresi’nde (ASCO) sunulan faz-2 çalışmada, MSI olarak adlandırdığımız yoğun genomik kararsızlığa sahip mKRK’lı hastalarda, Pembrolizumab adlı bağışıklık sistemi kontrol noktası inhibitörünü kullanan hastalarda yüzde 50 tedaviye yanıt, yüzde 89 hastalığın kontrolü rapor edilmiştir. Bununla birlikte MSI olmayan kolorektal kanserlerde anlamlı bir yanıt alınamamıştır. İlginç olarak LS’li hastalar immünoterapiye diğer MSI pozitif hastalardan daha az yanıt vermişlerdir.
• Aynı kongrede sunulan bir diğer çalışmada, Nivolumab adlı bir diğer bağışıklık sistemi kontrol noktası inhibitörünü kullanan MSI pozitif mKRK’lı hastalarda ilk sonuçlarda olumlu yanıtlar alınmıştır.

Sonuç olarak, immün checkpoint inhibitör olarak adlandırılan yeni nesil immünoterapi ilaçları, MMR defekti nedeniyle mikrosatellit instabilite gelişen metastatik kolorektal kanserlerin standart tedavisinin bir parçası olmaya adaydır. Bununla birlikte metastatik kolorektal kanserli hastaların büyük çoğunluğu mikrosatellit stabil kanserlerdir; bu hastalarda immünoterapilerin neden istenilen sonuçları vermediğine gelecekteki çalışmalar ışık tutacaktır.