Welche Rolle haben Immuntherapeutika bei der Behandlung von Dickdarm- und Enddarmkrebs?

Immuntherapie soll durch Steigerung der Immunaktivität bösartige Zellen erkennen und vernichten lassen. Metastasierter kolorektaler Krebs (mKRK) galt früher als nichtimmunogen . Das Immunsystem greift Darmkrebszellen also nicht ausreichend an. Studien zeigen jedoch, dass ein starkes Eindringen von T-Zellen ins Tumorgewebe, sogenannte tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL), mit längerem Überleben verbunden ist. Dies spricht für eine Rolle des Immunsystems bei Darmkrebs.

Tumorspezifische Eiweißstoffe nennt man Tumorantigene . Neuere Studien berichten längeres Überleben durch Immunreaktionen gegen sie. Viele in Darmkrebszellen reichlich vorhandene tumorassoziierte Antigene kommen jedoch auch in normalen Zellen vor. Die zur Verhinderung körpereigener Angriffe unterdrückte Immunabwehr kann daher zugleich die Krebsabwehr hemmen.

Bei erblichem Darmkrebs (Lynch-Syndrom) sind eines oder mehrere DNA-Reparaturgene mutiert. Bei nicht erblichem, medizinisch sporadischem Darmkrebs finden sich solche Mutationen ebenfalls in 15-20 Prozent. Charakteristisch sind zahlreiche DNA-Fehlpaarungen (Mismatch) und hohe genomische Instabilität (Mikrosatelliteninstabilität) .

Tumoren mit gestörter DNA-Reparatur haben gegenüber anderen mehr Mutationen . Die daraus entstehenden Neoantigene lösen wirksamere Immunantworten aus, weil der Körper sie als fremd und tumorbezogen erkennt.

Angriff des Immunsystems auf Tumorzellen

Für den Angriff des Immunsystems auf Tumorzellen sind folgende Schritte erforderlich:

1. Erkennung des Tumors
2. Präsentation des Tumorantigens an T-Zellen als Abwehrzellen
3. Aktivierung der T-Zellen
4. Angriff der T-Zellen auf Tumorzellen

Zur Vermeidung von Autoimmunität (Angriffen des Immunsystems auf normale Körperzellen) und schädlicher Entzündung besitzt das Immunsystem Kontrollpunkte. Bösartige Tumoren können damit der Abwehr entgehen und aggressiver werden. Beim metastasierten Darmkrebs ist der bekannteste Checkpoint PD1 (Programmed cell Death receptor 1). PD-1 ist auf T-Zellen sehr aktiv. Erkennt die Abwehr eine Tumorzelle, bindet PD-1 an deren mögliches Oberflächenprotein PDL-1 und inaktiviert dadurch die T-Zelle. So bleibt eine antitumorale Immunantwort aus.

Bei mKRK mit gestörter DNA-Reparatur (Mismatch-Repair- beziehungsweise MMR-Defekt) zeigen zahlreiche Studien, dass Immuntherapienwirksam sein könnten. Den Studien zufolge:

• Eine beim ASCO-Kongress 2016 vorgestellte Phase-2-Studie mit metastasiertem Darmkrebs und starker genomischer Instabilität, MSI, berichtete unter Pembrolizumab 50 Prozent Ansprechen und 89 Prozent Krankheitskontrolle. Ohne MSI wurde kein relevantes Ansprechen erzielt. Interessanterweise sprachen Lynch-Patienten schwächer an als andere MSI-positive Patienten.
• Eine weitere beim selben Kongress vorgestellte Studie zeigte erste positive Ergebnisse unter dem Checkpoint-Inhibitor Nivolumab bei MSI-positivem metastasiertem Darmkrebs.

Zusammenfassend könnten Immuncheckpoint-Inhibitoren als neue Immuntherapien Teil der Standardbehandlung von metastasiertem Darmkrebs mit Mikrosatelliteninstabilität durch MMR-Defekt werden. Die große Mehrheit hat jedoch mikrosatellitenstabile Tumoren. Künftige Studien werden klären, warum Immuntherapie hier nicht die gewünschten Ergebnisse erzielt.