Care este rolul medicamentelor imunoterapice în tratamentul cancerelor intestinului gros (colon și rect)?

Imunoterapia în cancer urmărește identificarea și eliminarea celulelor maligne prin creșterea eficacității sistemului imunitar. În perioadele anterioare, cancerele colorectale metastatice (mKRK) erau cunoscute ca neimunogene în oncologie. Adică sistemul imunitar nu poate ținti suficient celulele cancerului de intestin gros. Însă existența unor studii solide care arată că pătrunderea intensă a celulelor T, unul dintre elementele importante ale sistemului imunitar, în țesuturile cancerului de colon (numite medical tumor infiltrating lymphocytes = TIL) contribuie la o supraviețuire mai bună a pacienților a sugerat că sistemul imunitar ar putea avea un rol în cancerele intestinului gros.

Substanțele de structură proteică specifice tumorii sunt numite antigene tumorale în terminologia medicală. Studiile recente afirmă că răspunsul imun împotriva antigenelor tumorale contribuie pozitiv la supraviețuirea pacienților. Însă antigenele asociate tumorii, prezente în cantități mari în celulele cancerului colorectal, există și în celulele normale. În consecință, sistemul imunitar suprimat pentru a împiedica atacarea propriilor antigene ale corpului poate împiedica și răspunsul imun dezvoltat împotriva celulei canceroase.

În cancerul ereditar de intestin gros (sindrom Lynch), una sau mai multe gene de reparare a ADN-ului au suferit mutații. În cancerele de intestin gros neereditare, numite medical sporadice , în 15-20 la sută dintre cazuri se observă, de asemenea, mutații în aceste gene. Caracteristica genetică a acestor tumori este prezența foarte multor erori de împerechere a ADN-ului (mismatch) și apariția unei instabilități genomice ridicate (instabilitate microsatelitară) în aceste tumori.

Tumorile cu tulburări ale sistemelor de reparare a ADN-ului au, față de alte tumori, un număr mai mare de mutații în structura lor. Răspunsul imun împotriva «neoantigenelor» formate în urma acestor mutații se produce mai eficient. Organismul percepe aceste antigene ca fiind străine și asociate tumorii.

Atacul sistemului imunitar asupra celulelor tumorale

Etapele necesare pentru atacul sistemului imunitar asupra celulelor tumorale sunt următoarele:

1. Recunoașterea tumorii
2. Prezentarea antigenului tumoral celulelor T, celulele luptătoare ale sistemului imunitar
3. Activarea celulelor T
4. Atacul celulelor T asupra celulelor tumorale

Pentru a împiedica autoimunitatea din organism (atacul sistemului imunitar asupra celulelor normale ale corpului) și inflamația dăunătoare, există puncte de control ale sistemului imunitar. În tumorile maligne, asemenea puncte de control imunitar permit tumorii să evite sistemul imunitar și să devină agresivă. De exemplu, în cancerul colorectal metastatic, cel mai cunoscut punct de control al sistemului imunitar este PD1 (receptorul 1 al morții celulare programate). Activitatea PD-1 este foarte ridicată în celulele T. Când sistemul imunitar recunoaște celula tumorală, PD-1 se leagă de PDL-1, care poate exista pe suprafața celulei tumorale, determinând inactivarea celulei T. Astfel, nu se produce un răspuns al sistemului imunitar împotriva tumorii.

În mKRK cu tulburări ale reparării ADN-ului (deficit de reparare a împerecherilor greșite [MisMatch Repair, MMR]) , există numeroase studii care arată că imunoterapiilepot fi eficiente în aceste tumori. Potrivit acestor studii:

• La Congresul din 2016 al Societății Americane de Oncologie Clinică (ASCO) a fost prezentat un studiu de fază 2, în care la pacienții cu mKRK și instabilitate genomică intensă, numită MSI, care au utilizat inhibitorul punctelor de control imunitar numit pembrolizumab, s-a raportat un răspuns la tratament de 50 la sută și un control al bolii de 89 la sută. Totuși, nu s-a obținut un răspuns semnificativ în cancerele colorectale fără MSI. Interesant, pacienții cu LS au răspuns mai puțin la imunoterapie decât ceilalți pacienți MSI pozitivi.
• Într-un alt studiu prezentat la același congres, rezultatele inițiale au arătat răspunsuri pozitive la pacienții cu mKRK MSI pozitiv care au utilizat un alt inhibitor al punctelor de control imunitar, numit nivolumab.

În concluzie, medicamentele imunoterapice de nouă generație, numite inhibitori ai punctelor de control imunitar, sunt candidate să devină parte a tratamentului standard al cancerelor colorectale metastatice cu instabilitate microsatelitară dezvoltată din cauza deficitului MMR. Totuși, marea majoritate a pacienților cu cancer colorectal metastatic au cancere cu stabilitate microsatelitară; studiile viitoare vor clarifica de ce imunoterapiile nu oferă rezultatele dorite la acești pacienți.