ما ريغورافينيب (Stivarga)؟ موافقة FDA والترخيص بتركيا والتغطية المالية

• معتمد من FDA: نعم (تاريخ الموافقة الأولى 27 سبتمبر 2012)
• الاسم التجاري: Stivarga
• اسم المادة الفعالة: ريغورافينيب
• طريقة الإعطاء: أقراص
• الفئة: مثبط نقل الإشارات، مثبط تيروزين كيناز (TKİ)
• التصنيف: موجّه
• الشركة المصنعة: Bayer
• السرطانات المعتمد لها: سرطان القولون والمستقيم، والورم السدوي المعدي المعوي (GIST)، وسرطان الخلايا الكبدية (الكبد)

ما Stivarga وكيف يعمل؟

Stivarga، بمادته الفعالة ريغورافينيب، مثبط كينازات متعددة يثبط كينازات بروتينية متنوعة في مسارات الإشارة الخلوية. ويستهدف خصوصاً كينازات تكاثر خلايا الورم وتولد الأوعية والتفاعل مع الخلايا السدوية في البيئة المكروية. وبذلك يثبط نمو الخلايا السرطانية وتطور الأوعية والنقائل.

التسرطن, تولد الأوعية الورمية و البيئة المكروية للورم والحفاظ عليها، يثبط كينازات متعددة غشائية وداخل خلوية مشاركة فيها، بوصفه جزيئاً صغيراً.

يثبط كينازات التيروزين المرتبطة بمستقبلات عامل نمو بطانة الأوعية (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3)، ومستقبلات عامل النمو المشتق من الصفائح (PDGFR-α, PDGFR-β)، وTie-2. ويثبط كينازات ورمية مثل c-Kit وRET وRAF-1 وBRAF. كما يثبط المرتبطة بمستقبلات نمو الأرومات الليفية (FGFR-1, FGFR-2)، وDDR2 وTrk2A وEph2A وSAPK2 وPTK5 وAbl.

الجدول الزمني لموافقات FDA على Stivarga

• 27 أبريل 2017: FDA توسع الاستخدام المعتمد لـ Stivarga (ريغورافينيب) لعلاج سرطان الخلايا الكبدية
• 25 فبراير 2013: FDA تعتمد Stivarga للأورام السدوية المعدية المعوية المتقدمة
• 27 سبتمبر 2012: FDA تعتمد Stivarga لسرطان القولون والمستقيم المتقدم

ترخيص Stivarga في تركيا

حصل Stivarga على أول ترخيص من وزارة الصحة التركية بتاريخ 18.05.2015.

حُددت الحالات المرخصة/الاستطبابات العلاجية في بلدنا كما يلي:

“- يُستطب STIVARGA لمرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي غير القابل للاستئصال (mKRK)، الذين تقدموا بعد كيميائي قائم على فلوروبيريميدين وأوكساليبلاتين وإيرينوتيكان، وعلاج مضاد VEGF (عامل نمو بطانة الأوعية) ومضاد EGFR (مستقبل عامل النمو البشروي) إن كان RAS من النمط البري، ولديهم أداء ECOG: 0-1 ووظائف أعضاء كافية وعمر متوقع أكثر من ثلاثة أشهر.

- يُستطب STIVARGA لعلاج الورم السدوي المعدي المعوي النقيلي غير القابل للاستئصال (GİST)، المتقدم بعد إيماتينيب ميسيلات وسونيتينيب مالات.

- يُستطب STIVARGA حتى التقدم لدى مرضى سرطان الخلايا الكبدية (HSK) المتقدم موضعياً أو النقيلي أو الناكس، المتقدم بعد سورافينيب، مع وظائف كبد بفئة child-pugh A.”

هل Stivarga مغطى مالياً؟

Stivarga، للسرطانات 3 المرخصة من وزارة الصحة، من مؤسسة الضمان الاجتماعي (SGK)، مشمول بالتغطية المالية.

السعر: اعتباراً من أغسطس 2025، سعر بيع Stivarga بالصيدلية، أقراص مغلفة 40 mg وعبوة 84 قرصاً: 55.250.21 ليرة.

آلية المقاومة

تنشيط إشارات Akt. وتنشيط Notch-1. وزيادة تعبير ونشاط بروتين النقل المرتبط بمقاومة الأدوية المتعددة 2 (MRP2). وطفرات جين KRAS. وعيوب الاستماتة المتواسطة بـ PUMA.

الامتصاص

يُمتص سريعاً بعد التناول الفموي. وتُبلغ ذروة البلازما بوسيط 4 ساعات. ومتوسط التوافر الحيوي النسبي للأقراص مقارنة بالمحلول الفموي %69-83. وتزيد الأغذية الغنية بالدهون توافره الفموي بنسبة %48.

التوزع

يرتبط بدرجة عالية ببروتينات البلازما البشرية (%99,5).

الاستقلاب

يُستقلب أساساً بالكبد بواسطة CYP3A4 وUGT1A9. والمستقلبان الرئيسيان بالدوران، ولهما نشاط شبيه بالأصل، هما M-2 (N-أكسيد) و M-5 (N-أكسيد وN-ديسميثيل). ويُطرح نحو %71 من الدواء بالبراز، %47 بالشكل الأصلي و%24 كمستقلب، و%19 بالبول. وعمر نصف ريغورافينيب النهائي 28 ساعة، ومستقلبيه M-2 و M-5 نحو 25 و51 ساعة على الترتيب.

الجرعة

يبدأ العلاج بـ 80 mg/يوم، ويُرفع حتى 160 mg/يوم إن لم يظهر أثر جانبي مهم، بزيادات أسبوعية قدرها 40 mg.

ضمن دورة من 28 يوماً، في أول 21 يوماً، الجرعة القياسية الموصى بها قرص فموي 160 mg مرة يومياً بعد وجبة قليلة الدهن.

التداخلات الدوائية

تقلل مثبطات CYP3A4 القوية، مثل كيتوكونازول وإيتراكونازول وكلاريثروميسين ونيفازودون وتيليثروميسين وفوريكونازول، سرعة استقلاب ريغورافينيب، فتزيد مستوياته واحتمال السمية.

احتياطات

• يؤخذ ريغورافينيب في الوقت نفسه يومياً مع إفطار قليل الدهن، أقل من 600 سعرة و%30 دهون.
• لا يلزم تعديل جرعة البداية لمرض الكبد الخفيف أو المتوسط السابق؛ لكنه لم يُدرس في الشديد ولا يُنصح به لهذه الفئة. ولا يلزم التعديل مع خلل الكلى، ولم يُدرس لدى مرضى الديال.
• يُوقف ريغورافينيب مؤقتاً عند تفاعل اليد والقدم الجلدي > الدرجة 2/3، وارتفاع الضغط العرضي بالدرجة 2، وأي سمية وفق NCI CTCAE v3.0 من الدرجة 3/4.
• يجب تحذير المرضى من السمية الكبدية ومتابعة اختبارات وظائف الكبد (KCFT) بدقة خلال العلاج.
• يُوقف ريغورافينيب نهائياً إذا لم تُتحمل الجرعة المخفضة 80 mg، أو أي أثر من الدرجة 4، أو مع خفض الجرعة إلى 120 mg وAST/ALT >20 ضعف الطبيعي، وAST/ALT >3 أضعاف الطبيعي مع بيليروبين المصل >2 ضعف الطبيعي.
• يمكن خفض الجرعة إلى 120 mg ثم 80 mg بحسب شروط النشرة المحددة.
• استراتيجية التصعيد تبدأ بـ 80 mg/يوم، ثم زيادات أسبوعية 40 mg حتى 160 mg/يوم إذا لم يظهر أثر مهم. وثبت أنها تقلل تواتر الآثار الجانبية وتحافظ على النشاط السريري.
• لأن ريغورافينيب مثبط UGT1A1، يجب الحذر مع عوامل تستقلب و/أو تُطرح عبر UGT1A1، مثل إيرينوتيكان.
• يجب رصد معايير التخثر PT وINR كثيراً لدى متلقي ريغورافينيب مع وارفارين فموي مضاد للتخثر، لرصد ارتفاع INR وأحداث النزف.
• راقبوا الضغط بدقة أثناء العلاج، خصوصاً أول 6 أسابيع، وعالجوا بخافضات ضغط فموية قياسية عند الحاجة.
• راقبوا KCFT بدقة خلال أول 2 شهر كل 2 أسبوع على الأقل، ثم شهرياً.
• ينبغي تدبير السمية الجلدية، بما فيها الطفح وتفاعل اليد والقدم، مبكراً بعلاجات موضعية للتخفيف العرضي، والإيقاف المؤقت، وخفض الجرعة و/أو إنهاء العلاج. وتُستخدم كورتيكوستيرويدات موضعية %0.05 للسمية الجلدية من الدرجتين 2 و3. ويجب تجنب الشمس، ويُنصح بتقييم جلدي دوري.
• يجب إيقاف ريغورافينيب لدى من سيخضعون لجراحات كبرى.
• تجنبوا البرتقال الدموي والبوملي وعصير الجريب فروت أثناء العلاج.
• فئة الحمل D. ويجب تجنب الإرضاع.

الآثار الجانبية

1. ارتفاع الضغط يظهر لدى نحو %30 من المرضى. وغالباً خلال أول 6 أسابيع من بدء العلاج، ويُضبط جيداً بخافضات الضغط الفموية. ونادراً أُبلغ عن أزمة فرط ضغط.
2. متلازمة اليد والقدم تظهر السمية الجلدية على شكلها والطفح بنسبة تصل إلى %45 و%26 على الترتيب، وعادة خلال الدورة الأولى.
3. النزف تظهر مضاعفاته لدى نحو %20 من المرضى.
4. الإسهال والغثيان أكثر الآثار الهضمية شيوعاً.
5. التعب والوهن.
6. سمية كبدية مع ارتفاع AST/ALT وبيليروبين المصل. ونادراً أُبلغ عن أذية كبدية دوائية شديدة تنتهي بالوفاة.
7. نادراً يحدث انثقاب الجهاز الهضمي أو ناسور.
8. يحدث لدى نحو %1 من المرضى إقفار عضلة القلب و/أو احتشاؤها (نوبة قلبية).
9. متلازمة اعتلال بيضاء الدماغ الخلفي العكوس (RPLS) كأثر للجهاز العصبي المركزي.