რა არის რეგორაფენიბი (Stivarga)? FDA-ის ნებართვა, თურქეთში რეგისტრაცია და ანაზღაურების სტატუსი
ამ სტატიაში
- FDA-ის ნებართვა: დიახ (პირველი ნებართვის თარიღი 2012 წლის 27 სექტემბერი)
- სავაჭრო დასახელება: Stivarga
- მოქმედი ნივთიერების დასახელება: Regorafenib
- მიღების ფორმა: ტაბლეტი
- კლასი: სასიგნალო გადაცემის ინჰიბიტორი, ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორი (TKİ)
- კატეგორია: მიზნობრივი
- მწარმოებელი: Bayer
- კიბოები, რომლებისთვისაც ნებართვა აქვს: კოლორექტული კიბო, გასტროინტესტინური სტრომული სიმსივნე (GIST), ჰეპატოცელულური (ღვიძლის) კიბო
რა არის Stivarga? როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?
Stivarga, რომლის მოქმედი ნივთიერება რეგორაფენიბია, მულტიკინაზური ინჰიბიტორია და უჯრედშიდა სასიგნალო გზების სხვადასხვა ცილოვან კინაზას თრგუნავს. კერძოდ, იგი მიზანში იღებს სიმსივნური უჯრედების პროლიფერაციაში, ანგიოგენეზში (ახალი სისხლძარღვების წარმოქმნაში) და სიმსივნის მიკროგარემოს სტრომულ უჯრედებთან ურთიერთქმედებაში მონაწილე კინაზებს. ამ გზით აფერხებს კიბოს უჯრედების ზრდას, სისხლძარღვების განვითარებასა და მეტასტაზირებას.
კარცინოგენეზში, სიმსივნურ ანგიოგენეზსა და სიმსივნის მიკროგარემოს შენარჩუნებაში მონაწილე მრავალი მემბრანასთან დაკავშირებული და უჯრედშიდა კინაზის მცირე მოლეკულური ინჰიბიტორი.
თრგუნავს სისხლძარღვთა ენდოთელური ზრდის ფაქტორის რეცეპტორებს (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), თრომბოციტებიდან წარმოშობილი ზრდის ფაქტორის რეცეპტორებს (PDGFR-α, PDGFR-β) და Tie-2-თან დაკავშირებულ ტიროზინკინაზებს. თრგუნავს ონკოგენურ კინაზებს, როგორიცაა c-Kit, RET, RAF-1 და BRAF. თრგუნავს ფიბრობლასტების ზრდის ფაქტორის რეცეპტორებს (FGFR-1, FGFR-2), DDR2, Trk2A, Eph2A, SAPK2, PTK5 და Abl-თან დაკავშირებულ ტიროზინკინაზებს.
Stivarga-ს FDA-ის ნებართვების ქრონოლოგია
- 2017 წლის 27 აპრილი: FDA ჰეპატოცელულური კარცინომის სამკურნალოდ Stivarga-ს (რეგორაფენიბის) ნებადართულ გამოყენებას აფართოებს
- 2013 წლის 25 თებერვალი: FDA-მ Stivarga შორსწასული გასტროინტესტინური სტრომული სიმსივნეებისთვის დაუშვა
- 2012 წლის 27 სექტემბერი: FDA-მ Stivarga შორსწასული კოლორექტული კიბოსთვის დაუშვა
Stivarga-ს რეგისტრაცია თურქეთში
Stivarga-მ თურქეთის რესპუბლიკის ჯანდაცვის სამინისტროს პირველი რეგისტრაცია 18.05.2015 მიიღო.
თურქეთში მისი რეგისტრირებული გამოყენებები / თერაპიული ჩვენებები ასეა მითითებული:
“- STIVARGA ნაჩვენებია არარეზექტაბელური მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს (mKRK) მქონე პაციენტებში, რომლებსაც ადრე ჩატარებული აქვთ ფტორპირიმიდინზე, ოქსალიპლატინსა და ირინოტეკანზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპია, antiVEGF (ანტისისხლძარღვთა ენდოთელური ზრდის ფაქტორის) მკურნალობა და, RAS-ის ველური ტიპის შემთხვევაში, anti-EGFR (ანტიეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორის) მკურნალობა და აღენიშნებათ პროგრესირება; მათი ECOG ფუნქციური ქულაა 0-1, ორგანოთა ფუნქცია საკმარისია და მოსალოდნელი სიცოცხლის ხანგრძლივობა სამ თვეზე მეტია.
- STIVARGA ნაჩვენებია არარეზექტაბელური მეტასტაზური გასტროინტესტინური სტრომული სიმსივნის (GİST) მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებსაც ადრე იმატინიბის მეზილატი და სუნიტინიბის მალატი მიუღიათ და პროგრესირება აღენიშნებათ.
- STIVARGA ნაჩვენებია პროგრესირებამდე გამოსაყენებლად ადგილობრივად გავრცელებული, მეტასტაზური ან რეციდიული ჰეპატოცელულური კიბოს (HSK) მქონე პაციენტებში, რომლებსაც სორაფენიბის შემდეგ პროგრესირება აღენიშნებათ და ღვიძლის ფუნქცია child-pugh A დონეზე აქვთ.”
ანაზღაურდება თუ არა Stivarga?
Stivarga თურქეთის სოციალური უზრუნველყოფის დაწესებულების (SGK) მიერ ჯანდაცვის სამინისტროს რეგისტრაციის მქონე 3 კიბოსთვის ანაზღაურების ფარგლებშია.
ფასი: 2025 წლის აგვისტოს მდგომარეობით Stivarga-ს 40 mg-იანი 84 აპკით შემოგარსული ტაბლეტის აფთიაქში გასაყიდი ფასი: 55.250.21 ლირაა.
რეზისტენტობის მექანიზმი
Akt სიგნალის გააქტიურება. Notch-1 სიგნალის გააქტიურება. მრავალი წამლის მიმართ რეზისტენტობასთან დაკავშირებული სატრანსპორტო ცილა 2-ის (MRP2) ექსპრესიისა და აქტივობის ზრდა. KRAS გენის მუტაციები. PUMA-ით მართული აპოპტოზის დარღვევები.
შეწოვა
პერორალური მიღების შემდეგ სწრაფად შეიწოვება. პლაზმაში პიკურ დონეს მედიანურად 4 საათში აღწევს. პერორალურ ხსნართან შედარებით ტაბლეტების საშუალო ფარდობითი ბიოშეღწევადობა 69-83%-ია. ცხიმიანი საკვები პრეპარატის პერორალურ ბიოშეღწევადობას 48%-ით ზრდის.
განაწილება
ადამიანის პლაზმის ცილებს მაღალი ხარისხით (99,5%) უკავშირდება.
მეტაბოლიზმი
ღვიძლში უმთავრესად CYP3A4-ისა და UGT1A9-ის მიერ მეტაბოლიზდება. სისხლში მთავარი მეტაბოლიტებია M-2 (N-ოქსიდი) და M-5 (N-ოქსიდი და N-დესმეთილი); ორივეს საწყისი პრეპარატის მსგავსი ბიოლოგიური აქტივობა აქვს. მიღებული წამლის დაახლოებით 71% განავლით გამოიყოფა: 47% საწყისი ფორმით და 24% მეტაბოლიტად; 19% კი შარდით. რეგორაფენიბის ტერმინალური ნახევარდაშლის პერიოდი 28 საათია, ხოლო M-2-ისა და M-5-ის შესაბამისი პერიოდები დაახლოებით 25 და 51 საათია.
დოზა
მკურნალობა 80 mg/gün დოზით იწყება და, თუ პრეპარატთან დაკავშირებული მნიშვნელოვანი გვერდითი ეფექტი არ აღინიშნება, კვირაში 40 mg-ით მატებით 160 mg/gün-მდე იზრდება.
სტანდარტული რეკომენდებული დოზაა 160 mg პერორალური ტაბლეტი დღეში ერთხელ, დაბალცხიმიანი საკვების შემდეგ, 28-დღიანი ციკლის პირველი 21 დღის განმავლობაში.
წამლებთან ურთიერთქმედება
CYP3A4-ის ძლიერი ინჰიბიტორები — კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, კლარითრომიცინი, ნეფაზოდონი, ტელითრომიცინი და ვორიკონაზოლი — რეგორაფენიბის მეტაბოლიზმის სიჩქარეს ამცირებს და მისი დონისა და პოტენციური ტოქსიკურობის ზრდას იწვევს.
რას უნდა მივაქციოთ ყურადღება
- რეგორაფენიბი ყოველდღე ერთსა და იმავე დროს, 600-ზე ნაკლები კალორიისა და 30% ცხიმის შემცველ დაბალცხიმიან საუზმესთან უნდა მიიღოთ.
- წინასწარ არსებული ღვიძლის მსუბუქი ან საშუალო დაავადებისას საწყისი დოზის შეცვლა საჭირო არ არის; თუმცა ღვიძლის მძიმე დაავადების მქონე პაციენტებში რეგორაფენიბი შესწავლილი არ არის და მისი გამოყენება რეკომენდებული არ არის. თირკმლის ფუნქციის დარღვევისას დოზის შეცვლა საჭირო არ არის. დიალიზზე მყოფ პაციენტებში შესწავლილი არ არის.
- რეგორაფენიბის მიღება უნდა შეჩერდეს > ხარისხის 2/3 ხელ-ფეხის კანის რეაქციის, სიმპტომური ხარისხის 2 ჰიპერტენზიისა და NCI CTCAE v3,0-ის ნებისმიერი ხარისხის 3/4 ტოქსიკურობის დროს.
- პაციენტებს ღვიძლის ტოქსიკურობის რისკის შესახებ უნდა ეცნობოთ. მკურნალობისას საჭიროა ღვიძლის ფუნქციური ტესტების (KCFT) მჭიდრო მონიტორინგი.
- რეგორაფენიბი სამუდამოდ უნდა შეწყდეს, თუ შემცირებული 80 mg დოზაც აუტანელია, ან ნებისმიერი მე-4 ხარისხის გვერდითი ეფექტისას, ან დოზის 120 mg-მდე შემცირებასთან ერთად AST/ALT > ნორმის 20-გზის, AST/ALT > ნორმის 3-გზის და შრატის ბილირუბინი > ნორმის 2-გზის მაჩვენებლისას.
- რეგორაფენიბის დოზა ინსტრუქციაში მითითებული კონკრეტული პირობების მიხედვით თანმიმდევრულად შეიძლება 120 mg-მდე და 80 mg-მდე შემცირდეს.
- დოზის გაზრდის სტრატეგია საწყისი 80 mg/gün დოზიდან, მნიშვნელოვანი გვერდითი ეფექტის არარსებობის შემთხვევაში, კვირაში 40 mg-ით მატებით 160 mg/gün-მდე. ნაჩვენებია, რომ ეს სტრატეგია გვერდითი ეფექტების სიხშირეს ამცირებს და კლინიკურ აქტივობას ინარჩუნებს.
- რადგან რეგორაფენიბი UGT1A1 ინჰიბიტორია, სიფრთხილეა საჭირო UGT1A1-ის გზით მეტაბოლიზებულ ან/და ელიმინირებულ პრეპარატებთან, მაგალითად ირინოტეკანთან, ერთად გამოყენებისას.
- პაციენტებში, რომლებიც რეგორაფენიბს პერორალურ ანტიკოაგულანტ ვარფარინთან ერთად იღებენ, ხშირად უნდა შემოწმდეს შედედების პარამეტრები (PT და INR), რადგან აღწერილია INR-ის მატება და სისხლდენები.
- მკურნალობისას, განსაკუთრებით პირველ 6 კვირაში, არტერიული წნევა მჭიდროდ აკონტროლეთ და საჭიროებისას სტანდარტული პერორალური ანტიჰიპერტენზიული წამლებით უმკურნალეთ.
- პირველი 2 თვის განმავლობაში ღვიძლის ფუნქციური ტესტები (KCFT) სულ მცირე ყოველ 2 კვირაში, შემდეგ კი ყოველთვიურად მჭიდროდ აკონტროლეთ.
- კანის ტოქსიკურობა, მათ შორის გამონაყარი და ხელ-ფეხის რეაქცია, მკურნალობის ადრეულ ეტაპზე უნდა იმართოს ადგილობრივი საშუალებებით სიმპტომების შესამსუბუქებლად, დროებითი შეჩერებით, დოზის შემცირებით ან/და მკურნალობის შეწყვეტით. კანის მე-2 და მე-3 ხარისხის ტოქსიკურობისას გამოყენებული უნდა იყოს 0,05% ადგილობრივი კორტიკოსტეროიდები. მზის ზემოქმედებას უნდა მოერიდოთ და რეკომენდებულია პერიოდული დერმატოლოგიური შეფასება.
- დიდი ქირურგიული პროცედურის დაგეგმვისას რეგორაფენიბი უნდა შეწყდეს.
- რეგორაფენიბით მკურნალობისას მოერიდეთ სისხლისფერ ფორთოხალს, პომელოსა და გრეიპფრუტის წვენს.
- ორსულობის კატეგორია D. ძუძუთი კვებას უნდა მოერიდოთ.
გვერდითი ეფექტები
- ჰიპერტენზია პაციენტთა დაახლოებით 30%-ში აღინიშნება. ჩვეულებრივ მკურნალობის დაწყებიდან 6 კვირაში ჩნდება და პერორალური ანტიჰიპერტენზიული წამლებით კარგად კონტროლდება. იშვიათად აღწერილია ჰიპერტენზიული კრიზი.
- ხელ-ფეხის სინდრომის სახით კანის ტოქსიკურობა და გამონაყარი შესაბამისად 45%-მდე და 26%-მდე სიხშირით ვითარდება. ჩვეულებრივ წამლით მკურნალობის პირველივე ციკლში ჩნდება.
- სისხლდენის გართულებები პაციენტთა დაახლოებით 20%-ში გვხვდება.
- დიარეა და გულისრევა ყველაზე ხშირი კუჭ-ნაწლავის გვერდითი ეფექტებია.
- დაღლილობა და ასთენია.
- ჰეპატოტოქსიკურობა AST/ALT-ისა და შრატის ბილირუბინის დონის მატებით. იშვიათად აღწერილია წამლით გამოწვეული ღვიძლის მძიმე დაზიანება, რომელიც სიკვდილით დასრულდა.
- იშვიათად ვითარდება კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია (გახვრეტა) და ფისტულა.
- პაციენტთა დაახლოებით 1%-ში ვითარდება მიოკარდიუმის იშემია ან/და ინფარქტი (გულის შეტევა).
- ცენტრალური ნერვული სისტემის გვერდითი ეფექტია შექცევადი უკანა ლეიკოენცეფალოპათიის სინდრომი (RPLS).
წყაროები
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.