Regorafenib (Stivarga) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu

• FDA onaylı: Evet (İlk onay tarihi 27 Eylül 2012)
• Kutu adı: Stivarga
• Etken madde adı: Regorafenib
• Uygulama şekli: Tablet
• Sınıfı: Sinyal iletim inhibitörü, tirozin kinaz inhibitörü (TKİ)
• Kategori: Hedefe yönelik
• Üretici: Bayer
• Onaylı olduğu kanserler: Kolorektal kanser, gastrointestinal stromal tümör (GIST), hepatoselüler (karaciğer) kanser

Stivarga Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?

Regorafenib etken maddeli Stivarga adlı ilaç, çoklu kinaz inhibitörü olarak, hücre içi sinyal yolaklarındaki çeşitli protein kinazları inhibe eder. Özellikle, tümör hücre proliferasyonu, anjiyogenez (yeni damar oluşumu) ve tümör mikroçevresindeki stromal hücrelerle etkileşimde yer alan kinazları hedef alır. Bu sayede kanser hücrelerinin büyümesini, damar gelişimini ve metastazını engelleyici bir etki gösterir.

Karsinogenez, tümör anjiyogenezi ve tümör mikroçevresinin korunmasında yer alan çoklu zara bağlı ve hücre içi kinazların küçük moleküllü inhibitörü.

Vasküler endotel büyüme faktörü reseptörleri (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörleri (PDGFR-α, PDGFR-β) ve Tie-2 ile ilişkili tirozin kinazları inhibe eder. c-Kit, RET, RAF-1 ve BRAF gibi onkojenik kinazları inhibe eder. Fibroblast büyüme faktörü reseptörleri (FGFR-1, FGFR-2), DDR2, Trk2A, Eph2A, SAPK2, PTK5 ve Abl ile ilişkili tirozin kinazları inhibe eder.

Stivarga için FDA Onayı Zaman Çizelgesi

• 27 Nis 2017: FDA, Hepatoselüler Karsinomu Tedavi Etmek İçin Stivarga'nın (regorafenib) Onaylanmış Kullanımını Genişletiyor
• 25 Şubat 2013: FDA, İlerlemiş Gastrointestinal Stromal Tümörler İçin Stivarga'yı Onayladı
• 27 Eylül 2012: FDA, İlerlemiş Kolorektal Kanser için Stivarga'yı Onayladı

Stivarga için Türkiye Ruhsatı

Stivarga, ilk olarak 18.05.2015 tarihinde T.C. Sağlık Bakanlığı Ruhsatı almıştır.

Ülkemizde ruhsatlı olduğu durumlar / terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:

“- STIVARGA, öncesinde floropirimidin-, oksaliplatin- ve irinotekan bazlı kemoterapi, antiVEGF (anti vasküler endotelyal büyüme faktörü) tedavisi ve RAS-doğal tip ise anti-EGFR (anti epidermal büyüme faktörü reseptörü) ile tedavi görmüş ve progresyon göstermiş, ECOG performans skoru: 0-1 olan, yeterli organ fonksiyonu bulunan ve yaşam beklentisi üç aydan fazla olan, rezeke edilemeyen metastatik kolorektal kanserli (mKRK) hastalarda endikedir.

- STIVARGA, öncesinde imatinib mesilat ve sunitinib malat tedavileri görmüş ve progresyon göstermiş rezeke edilemeyen metastatik gastrointestinal stromal tümörlü (GİST) hastaların tedavisinde endikedir.

- STIVARGA, lokal ileri veya metastatik veya nüks hepatoselüler kanser (HSK) tanısı olan ve sorafenib tedavisi sonrasında progresyon gösteren child-pugh A düzeyinde karaciğer fonksiyonuna sahip hastaların tedavisinde progresyona kadar kullanımda endikedir.”

Stivarga Geri Ödemesi Var mı?

Stivarga, Sağlık Bakanlığı tarafından ruhsatlı olduğu 3 kanser için Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından geri ödeme kapsamındadır.

Fiyatı: Eylül 2024 itibarıyla Stivarga film tablet 40 mg 84 tablet eczane satış fiyatı: 48,094.04 liradır.

Direnç Mekanizması

Akt sinyalinin aktivasyonu. Notch-1 sinyalinin etkinleştirilmesi. Çoklu ilaca dirençli ilişkili taşıyıcı protein 2'nin (MRP2) artan ekspresyonu ve aktivitesi. KRAS genindeki mutasyonlar. PUMA aracılı apoptozdaki kusurlar.

Emilim

Oral yolla alımından sonra hızla emilir. Pik plazma seviyelerine ortanca 4 saatte ulaşılır. Oral solüsyonla karşılaştırıldığında tabletlerin ortalama bağıl biyoyararlanımı %69-83'tür. Yüksek yağ içeriğine sahip yiyecekler, ilacın oral biyoyararlanımını %48 oranında artırır.

Dağılım

İnsan plazma proteinlerine yüksek oranda (%99,5) bağlanır.

Metabolizma

Karaciğerde başlıca CYP3A4 ve UGT1A9 tarafından metabolize edilir. Ana dolaşımdaki metabolitler, her ikisi de ana ilaçla benzer biyolojik aktiviteye sahip olan M-2 (N-oksit) ve M-5'tir (N-oksit ve N-desmetil). Uygulanan bir ilacın yaklaşık %71'i dışkıyla, %47'si ana formda ve %24'ü metabolit olarak, %19'u ise idrarla atılır. Regorafenibin terminal yarı ömrü 28 saat iken, M-2 ve M-5 metabolitlerinin terminal yarı ömürleri sırasıyla yaklaşık 25 ve 51 saattir.

Doz

Tedaviye 80 mg/gün ile başlanır ve ilaca bağlı önemli bir yan etki yoksa 160 mg/gün'e kadar 40 mg'lık haftalık artışla gidilir.

Önerilen standart doz, 28 günlük bir döngünün ilk 21 günü boyunca az yağlı bir yemekten sonra günde bir kez 160 mg oral tablettir.

İlaç Etkileşimi

Ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, nefazodon, telitromisin ve vorikonazol gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleri, regorafenibin metabolizma hızını azaltarak ilaç düzeylerinin ve potansiyel olarak toksisitenin artmasına neden olur.

Dikkat Edilmesi Gerekenler

• Regorafenib, her gün aynı saatte, 600'den az kalori ve %30 yağ içeren az yağlı bir kahvaltı ile alınmalıdır.
• Önceden hafif veya orta şiddette karaciğer hastalığı olan hastalarda başlangıç dozu ayarlamasına gerek yoktur; bununla birlikte, şiddetli karaciğer hastalığı olan hastalarda regorafenib çalışılmamıştır ve bu popülasyonda kullanılması önerilmemektedir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Diyaliz hastalarında çalışılmamıştır.
• Regorafenib kullanımına > derece 2/3 el-ayak cilt reaksiyonu, semptomatik derece 2 hipertansiyon ve herhangi bir NCI CTCAE v3.0 derece 3/4 toksisite durumunda ara verilmelidir.
• Hastalar, karaciğer toksisitesi riski konusunda uyarılmalıdır. Karaciğer fonksiyon testlerinin (KCFT) tedavi sırasında yakından izlenmesi gerekir.
• 80 mg azaltılmış doz tolere edilemezse veya herhangi bir 4. derece yan etki durumunda veya dozu 120 mg'a düşürme ile birlikte AST/ALT > normalin 20 katı, AST/ALT > normalin 3 katı ve ve serum bilirubin > normalin 2 katı durumunda regorafenib kalıcı olarak durdurulmalıdır.
• Regorafenib dozu prospektüste belirtilen spesifik koşullara bağlı olarak sırasıyla 120 mg ve 80 mg'a düşürülebilir.
• Başlangıçta 80 mg/gün ile başlayan doz yükseltme stratejisi ve daha sonra önemli bir yan etki gözlenmezse 40 mg'lık artışlarla haftalık artışla 160 mg/gün'e kadar. Bu dozlama stratejisinin yan etkilerin sıklığını azalttığı ve klinik aktiviteyi koruduğu gösterilmiştir.
• Regorafenib bir UGT1A1 inhibitörü olduğundan, irinotekan gibi UGT1A1 yoluyla metabolize edilen ve/veya elimine edilen ajanlarla birlikte uygulandığında dikkatli olun.
• Oral varfarin antikoagülan tedavisi ile regorafenib alan hastalar, INR'de yükselmeler ve kanama olayları gözlemlendiğinden, pıhtılaşma parametreleri (PT ve INR) sık sık izlenmelidir.
• Tedavi sırasında, özellikle tedavinin ilk 6 haftasında kan basıncını yakından izleyin ve gerektiğinde standart oral antihipertansif ilaçlarla tedavi edin.
• Tedavinin ilk 2 ayı boyunca en az 2 haftada bir ve sonrasında aylık olarak KCFT'leri yakından izleyin.
• Döküntü ve el-ayak reaksiyonu dahil olmak üzere deri toksisiteleri, semptomatik rahatlama, geçici kesinti, doz azaltma ve/veya tedavinin kesilmesi için topikal tedavilerle tedavinin erken safhalarında yönetilmelidir. %0.05 topikal kortikosteroidler 2. ve 3. derece cilt toksisitelerinde kullanılmalıdır. Güneşe maruz kalmaktan kaçınılmalı ve periyodik dermatolojik değerlendirme önerilir.
• Majör cerrahi prosedürler uygulanacak hastalarda regorafenib kesilmelidir.
• Regorafenib tedavisi sırasında kan portakalları, pomelo ve greyfurt suyundan kaçının.
• Gebelik kategorisi D. Emzirmekten kaçınılmalıdır.

Yan Etkiler

1. Hipertansiyon hastaların yaklaşık %30'unda görülür. Genellikle tedaviye başladıktan sonraki 6 hafta içinde ortaya çıkar ve oral antihipertansif ilaçlarla iyi kontrol edilir. Nadiren hipertansif kriz bildirilmiştir.
2. El-ayak sendromu şeklinde cilt toksisitesi ve deri döküntüsü sırasıyla %45 ve %26'ya varan oranlarda ortaya çıkar. Genellikle ilaç tedavisinin ilk döngüsü içinde ortaya çıkar.
3. Kanama komplikasyonları hastaların yaklaşık %20'sinde görülür.
4. İshal ve mide bulantısı en sık görülen mide-bağırsak yan etkilerdir.
5. Yorgunluk ve asteni.
6. AST/ALT ve serum bilirubin düzeylerinde yükselmelerle birlikte hepatotoksisite. Nadiren yaşam kaybıyla sonuçlanan ciddi ilaca bağlı karaciğer hasarı bildirilmiştir.
7. Mide-bağırsak perforasyonu (delinmesi) ve fistülü nadiren oluşur.
8. Hastaların yaklaşık %1'inde miyokardiyal iskemi ve/veya enfarktüs (kalp krizi) meydana gelir.
9. Santral sinir sistemi yan etkisi olarak Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS).