Regorafenib (Stivarga) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişinin qarşılanması

• FDA təsdiqi: Bəli (İlk təsdiq tarixi 27 sentyabr 2012)
• Qutudakı adı: Stivarga
• Təsiredici maddənin adı: Regorafenib
• Tətbiq forması: Tablet
• Sinfi: Siqnal ötürülməsi inhibitoru, tirozin kinaz inhibitoru (TKİ)
• Kateqoriyası: Hədəfli
• İstehsalçı: Bayer
• Təsdiqləndiyi xərçənglər: Kolorektal xərçəng, qastrointestinal stromal şiş (GIST), hepatosellulyar (qaraciyər) xərçəng

Stivarga nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Regorafenib təsiredici maddəli Stivarga çoxsaylı kinaz inhibitoru olaraq hüceyrədaxili siqnal yollarındakı müxtəlif zülal kinazlarını inhibə edir. Xüsusilə şiş hüceyrələrinin çoxalmasında, angiogenezdə (yeni damar yaranmasında) və şiş mikromühitində stromal hüceyrələrlə qarşılıqlı təsirdə iştirak edən kinazları hədəfləyir. Beləliklə, xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini, damar inkişafını və metastazını əngəlləyən təsir göstərir.

Kanserogenez, şiş angiogenezi və şiş mikromühitinin qorunmasında iştirak edən çoxsaylı membrana bağlı və hüceyrədaxili kinazların kiçik molekullu inhibitorudur.

Damar endotelinin böyümə amili reseptorları (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), trombosit mənşəli böyümə amili reseptorları (PDGFR-α, PDGFR-β) və Tie-2 ilə əlaqəli tirozin kinazları inhibə edir. c-Kit, RET, RAF-1 və BRAF kimi onkogen kinazları inhibə edir. Fibroblast böyümə amili reseptorları (FGFR-1, FGFR-2), DDR2, Trk2A, Eph2A, SAPK2, PTK5 və Abl ilə əlaqəli tirozin kinazları inhibə edir.

Stivarga üçün FDA təsdiqinin zaman xətti

• 27 aprel 2017: FDA hepatosellulyar karsinomanı müalicə etmək üçün Stivarga-nın (regorafenib) təsdiqlənmiş istifadəsini genişləndirir
• 25 fevral 2013: FDA irəliləmiş qastrointestinal stromal şişlər üçün Stivarga-nı təsdiqlədi
• 27 sentyabr 2012: FDA irəliləmiş kolorektal xərçəng üçün Stivarga-nı təsdiqlədi

Stivarga-nın Türkiyədə qeydiyyatı

Stivarga ilk dəfə 18.05.2015 tarixində Türkiyə Respublikasının Səhiyyə Nazirliyində qeydiyyata alınıb.

Türkiyədə qeydiyyatda olduğu hallar / terapevtik göstərişlər belə göstərilib:

“- STIVARGA əvvəllər fluoropirimidin-, oksaliplatin- və irinotekan əsaslı kimyaterapiya, antiVEGF (damar endotelinin böyümə amilinə qarşı) müalicəsi və RAS-vəhşi tip olduqda anti-EGFR (epidermal böyümə amili reseptoruna qarşı) almış, xəstəliyi irəliləmiş, ECOG performans balı 0-1 olan, orqan funksiyaları yetərli və gözlənilən ömrü üç aydan çox olan, rezeksiya edilə bilməyən metastatik kolorektal xərçəngli (mKRK) xəstələr üçün göstərişdir.

- STIVARGA əvvəllər imatinib mesilat və sunitinib malat almış, xəstəliyi irəliləmiş, rezeksiya edilə bilməyən metastatik qastrointestinal stromal şişi (GİST) olan xəstələrin müalicəsi üçün göstərişdir.

- STIVARGA yerli irəliləmiş, metastatik və ya təkrarlayan hepatosellulyar xərçəng (HSK) diaqnozu olan, sorafenib müalicəsindən sonra xəstəliyi irəliləyən, qaraciyər funksiyası child-pugh A səviyyəsində olan xəstələrin müalicəsində xəstəlik irəliləyənədək istifadə üçün göstərişdir.”

Stivarga-nın ödənişi qarşılanırmı?

Stivarga Türkiyə Səhiyyə Nazirliyinin qeydiyyata aldığı 3 xərçəng üçün Sosial Müdafiə Qurumu (SGK) tərəfindən ödənişi qarşılanan dərmandır.

Qiyməti: 2025-ci ilin avqustu etibarilə Stivarga 40 mg, 84 örtüklü tabletin aptek satış qiyməti 55.250.21 lirədir.

Davamlılıq mexanizmi

Akt siqnalının aktivləşməsi. Notch-1 siqnalının aktivləşməsi. Çoxsaylı dərman davamlılığı ilə əlaqəli daşıyıcı zülal 2-nin (MRP2) ekspressiya və aktivliyinin artması. KRAS genində mutasiyalar. PUMA vasitəli apoptozda qüsurlar.

Sorulma

Ağızdan qəbuldan sonra sürətlə sorulur. Plazmada pik səviyyəyə median 4 saatda çatır. Oral məhlulla müqayisədə tabletlərin orta nisbi biomənimsənilməsi 69-83%-dür. Yağı çox olan qidalar dərmanın oral biomənimsənilməsini 48% artırır.

Paylanma

İnsan plazma zülallarına yüksək nisbətdə (99,5%) bağlanır.

Metabolizm

Qaraciyərdə əsasən CYP3A4 və UGT1A9 tərəfindən metabolizə edilir. Dövrandakı əsas metabolitlər ana dərmanla oxşar bioloji aktivliyə malik M-2 (N-oksid) və M-5-dir (N-oksid və N-desmetil). Verilmiş dərmanın təxminən 71%-i nəcislə, 47%-si dəyişməz formada və 24%-ü metabolit kimi, 19%-u isə sidiklə xaric olur. Regorafenibin terminal yarımxaricolma müddəti 28 saat, M-2 və M-5 metabolitlərinin terminal yarımxaricolma müddətləri isə müvafiq olaraq təxminən 25 və 51 saatdır.

Doza

Müalicəyə gündə 80 mg ilə başlanır; dərmana bağlı mühüm yan təsir yoxdursa, həftəlik 40 mg artımlarla gündə 160 mg-a qədər yüksəldilir.

Tövsiyə olunan standart doza 28 günlük siklin ilk 21 günü ərzində azyağlı yeməkdən sonra gündə bir dəfə ağızdan 160 mg tabletdir.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

Ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, nefazodon, telitromisin və vorikonazol kimi güclü CYP3A4 inhibitorları regorafenibin metabolizm sürətini azaldaraq dərman səviyyəsinin və potensial olaraq toksikliyin artmasına səbəb olur.

Diqqət edilməli məqamlar

• Regorafenib hər gün eyni vaxtda, 600-dən az kalorili və 30% yağlı azyağlı səhər yeməyi ilə qəbul edilməlidir.
• Əvvəldən yüngül və ya orta ağırlıqda qaraciyər xəstəliyi olanlarda başlanğıc dozanın tənzimlənməsi lazım deyil. Lakin ağır qaraciyər xəstəliyi olanlarda regorafenib araşdırılmayıb və bu qrupda istifadəsi tövsiyə olunmur. Böyrək funksiyası pozulmuş xəstələrdə doza düzəlişi tələb edilmir. Dializ xəstələrində araşdırılmayıb.
• Regorafenib istifadəsi > dərəcə 2/3 əl-ayaq dəri reaksiyası, simptomatik dərəcə 2 hipertoniya və istənilən NCI CTCAE v3.0 dərəcə 3/4 toksiklik olduqda müvəqqəti dayandırılmalıdır.
• Xəstələr qaraciyər toksikliyi riski barədə xəbərdar edilməlidir. Müalicə zamanı qaraciyər funksiyası testləri (KCFT) yaxından izlənməlidir.
• 80 mg azaldılmış doza tolere olunmursa, istənilən 4-cü dərəcəli yan təsirdə və ya dozanın 120 mg-a endirilməsi ilə birlikdə AST/ALT > normanın 20 qatı, AST/ALT > normanın 3 qatı və serum bilirubini > normanın 2 qatı olduqda regorafenib həmişəlik dayandırılmalıdır.
• Regorafenib dozası istifadə təlimatında göstərilən xüsusi şərtlərə əsasən müvafiq olaraq 120 mg və 80 mg-a endirilə bilər.
• Başlanğıcda gündə 80 mg ilə başlayan doza yüksəltmə strategiyası, sonra mühüm yan təsir yoxdursa, həftəlik 40 mg artımlarla gündə 160 mg-a qədər yüksəltmə. Bu dozalama strategiyasının yan təsirlərin tezliyini azaltdığı və klinik aktivliyi qoruduğu göstərilib.
• Regorafenib UGT1A1 inhibitoru olduğuna görə irinotekan kimi UGT1A1 vasitəsilə metabolizə edilən və/və ya xaric olunan preparatlarla birlikdə verildikdə ehtiyatlı olun.
• Oral varfarin antikoaqulyant müalicəsi ilə regorafenib alan xəstələrdə INR artması və qanaxma hadisələri görüldüyündən laxtalanma göstəriciləri (PT və INR) tez-tez yoxlanmalıdır.
• Müalicə zamanı, xüsusilə ilk 6 həftədə qan təzyiqini yaxından izləyin və lazım olduqda standart oral təzyiqsalıcı dərmanlarla müalicə edin.
• Müalicənin ilk 2 ayında ən azı hər 2 həftədən bir, sonra isə aylıq KCFT-ləri yaxından izləyin.
• Səpki və əl-ayaq reaksiyası daxil olmaqla dəri toksiklikləri müalicənin erkən mərhələlərində simptomatik rahatlama üçün yerli müalicələr, müvəqqəti fasilə, dozanın azaldılması və/və ya müalicənin dayandırılması ilə idarə edilməlidir. 2-ci və 3-cü dərəcəli dəri toksikliklərində 0,05% yerli kortikosteroidlər istifadə edilməlidir. Günəşdən qorunmaq və müntəzəm dermatoloji qiymətləndirmə tövsiyə olunur.
• Böyük cərrahi prosedur aparılacaq xəstələrdə regorafenib dayandırılmalıdır.
• Regorafenib müalicəsi zamanı qan portağalı, pomelo və qreypfrut şirəsindən uzaq durun.
• Hamiləlik kateqoriyası D. Əmizdirmədən çəkinmək lazımdır.

Yan təsirlər

1. Hipertoniya xəstələrin təxminən 30%-da görülür. Adətən müalicə başlanandan sonrakı 6 həftədə yaranır və oral təzyiqsalıcılarla yaxşı nəzarət olunur. Nadir hallarda hipertenziv kriz bildirilib.
2. Əl-ayaq sindromu şəklində dəri toksikliyi və səpki müvafiq olaraq 45% və 26%-ya çatan nisbətlərdə yaranır. Adətən dərman müalicəsinin ilk siklində meydana çıxır.
3. Qanaxma ağırlaşmaları xəstələrin təxminən 20%-də görülür.
4. İshal və ürəkbulanma ən çox rast gəlinən mədə-bağırsaq yan təsirləridir.
5. Yorğunluq və asteniya.
6. AST/ALT və serum bilirubini səviyyələrinin yüksəlməsi ilə hepatotoksiklik. Nadir hallarda ölümlə nəticələnən ciddi dərmana bağlı qaraciyər zədələnməsi bildirilib.
7. Mədə-bağırsaq perforasiyası (deşilməsi) və fistulası nadir hallarda yaranır.
8. Xəstələrin təxminən 1%-də miokard işemiyası və/və ya infarkt (ürək tutması) baş verir.
9. Mərkəzi sinir sisteminin yan təsiri olaraq geridönən arxa leykoensefalopatiya sindromu (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS).