Ce este regorafenib (Stivarga)? Aprobarea FDA, autorizarea și rambursarea în Turcia

• Autorizat de FDA: Da (prima autorizare la 27 septembrie 2012)
• Denumirea de pe cutie: Stivarga
• Substanță activă: Regorafenib
• Mod de administrare: Comprimat
• Clasă: Inhibitor al transmiterii semnalului, inhibitor de tirozin-kinază (TKİ)
• Categorie: Terapie țintită
• Producător: Bayer
• Cancere pentru care este autorizat: Cancer colorectal, tumoră stromală gastrointestinală (GIST), cancer hepatocelular (hepatic)

Ce este Stivarga? Cum acționează?

Stivarga, cu substanța activă regorafenib, este un inhibitor multikinazic care inhibă diferite protein-kinaze din căile de semnalizare intracelulară. Vizează în special kinazele implicate în proliferarea celulelor tumorale, angiogeneză (formarea de vase noi) și interacțiunea cu celulele stromale din micromediul tumoral. Astfel, are un efect inhibitor asupra creșterii celulelor canceroase, dezvoltării vaselor și metastazării.

Carcinogeneza, angiogeneza tumorală și menținerea micromediului tumoral implică mai multe kinaze membranare și intracelulare, pentru care medicamentul este un inhibitor cu moleculă mică.

Inhibă tirozin-kinazele asociate receptorilor factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), receptorilor factorului de creștere derivat din trombocite (PDGFR-α, PDGFR-β) și Tie-2. Inhibă kinaze oncogene precum c-Kit, RET, RAF-1 și BRAF. Inhibă tirozin-kinazele asociate receptorilor factorului de creștere fibroblastic (FGFR-1, FGFR-2), DDR2, Trk2A, Eph2A, SAPK2, PTK5 și Abl.

Cronologia aprobărilor FDA pentru Stivarga

• 27 apr 2017: FDA extinde utilizarea autorizată a Stivarga (regorafenib) pentru tratarea carcinomului hepatocelular
• 25 februarie 2013: FDA autorizează Stivarga pentru tumorile stromale gastrointestinale avansate
• 27 septembrie 2012: FDA autorizează Stivarga pentru cancerul colorectal avansat

Autorizația Stivarga în Turcia

Stivarga a primit prima autorizație din partea Ministerului Sănătății din Republica Turcia la 18.05.2015.

Situațiile în care este autorizat în Turcia, respectiv indicațiile terapeutice, sunt precizate astfel:

„- STIVARGA este indicat la pacienții cu cancer colorectal metastatic (mKRK) nerezecabil, cu scor de performanță ECOG 0-1, funcție adecvată a organelor și speranță de viață mai mare de trei luni, tratați anterior cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatin și irinotecan, terapie antiVEGF (anti-factor de creștere endotelial vascular) și, dacă RAS este de tip sălbatic, anti-EGFR (anti-receptor al factorului de creștere epidermal), care au prezentat progresie.

- STIVARGA este indicat pentru tratamentul pacienților cu tumoră stromală gastrointestinală (GİST) metastatică nerezecabilă, progresată după tratamente anterioare cu imatinib mesilat și sunitinib malat.

- STIVARGA este indicat până la progresie la pacienții cu cancer hepatocelular (HSK) local avansat, metastatic sau recidivat, progresat după sorafenib și cu funcție hepatică de nivel child-pugh A.”

Stivarga este rambursat?

În Turcia, Instituția de Securitate Socială (SGK) asigură, pentru cele 3 cancere autorizate de Ministerul Sănătății, rambursarea Stivarga.

Preț: În august 2025, prețul de vânzare în farmacie pentru Stivarga 40 mg, 84 de comprimate filmate, este: 55.250.21 lire turcești.

Mecanism de rezistență

Activarea semnalizării Akt. Activarea semnalizării Notch-1. Creșterea expresiei și activității proteinei transportoare asociate rezistenței la medicamente multiple 2 (MRP2). Mutații ale genei KRAS. Defecte ale apoptozei mediate de PUMA.

Absorbție

Se absoarbe rapid după administrarea orală. Nivelurile plasmatice maxime sunt atinse după o mediană de 4 ore. Biodisponibilitatea relativă medie a comprimatelor față de soluția orală este de 69-83%. Alimentele bogate în grăsimi cresc biodisponibilitatea orală a medicamentului cu 48%.

Distribuție

Se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice umane (99,5%).

Metabolizare

Este metabolizat în ficat în principal de CYP3A4 și UGT1A9. Principalii metaboliți circulanți sunt M-2 (N-oxid) și M-5 (N-oxid și N-desmetil), ambii cu activitate biologică asemănătoare medicamentului inițial. Aproximativ 71% dintr-o doză administrată se elimină prin fecale, 47% ca substanță inițială și 24% ca metaboliți, iar 19% prin urină. Timpul terminal de înjumătățire al regorafenibului este de 28 de ore, iar cele ale metaboliților M-2 și M-5 sunt de aproximativ 25, respectiv 51 de ore.

Doză

Tratamentul începe cu 80 mg/zi, crescând săptămânal cu 40 mg până la 160 mg/zi dacă nu apar reacții adverse importante legate de medicament.

Doza standard recomandată este de 160 mg oral, o dată pe zi după o masă săracă în grăsimi, în primele 21 de zile ale unui ciclu de 28 de zile.

Interacțiuni medicamentoase

Inhibitorii puternici CYP3A4, precum ketoconazol, itraconazol, claritromicină, nefazodon, telitromicină și voriconazol, reduc viteza metabolizării regorafenibului, crescând concentrațiile medicamentului și, potențial, toxicitatea.

Aspecte de urmărit

• Regorafenib trebuie luat zilnic la aceeași oră, cu un mic dejun sărac în grăsimi, cu mai puțin de 600 de calorii și 30% grăsimi.
• La pacienții cu boală hepatică preexistentă ușoară sau moderată nu este necesară ajustarea dozei inițiale. Totuși, regorafenib nu a fost studiat în boala hepatică severă și nu este recomandat acestei populații. Nu este necesară ajustarea dozei în afectarea renală. Nu a fost studiat la pacienții dializați.
• Regorafenib trebuie întrerupt temporar la reacții cutanate mână-picior > gradul 2/3, hipertensiune simptomatică de gradul 2 și orice toxicitate de gradul 3/4 NCI CTCAE v3.0.
• Pacienții trebuie avertizați asupra riscului de toxicitate hepatică. Testele funcției hepatice (KCFT) trebuie monitorizate atent în timpul tratamentului.
• Regorafenib trebuie oprit definitiv dacă doza redusă de 80 mg nu este tolerată, la orice reacție adversă de gradul 4 ori, împreună cu reducerea dozei la 120 mg, la AST/ALT > de 20 de ori limita normală, AST/ALT > de 3 ori limita normală și și bilirubină serică > de 2 ori limita normală.
• Doza de regorafenib poate fi redusă succesiv la 120 mg și 80 mg, în funcție de condițiile specifice precizate în prospect.
• Strategia de creștere a dozei începe cu 80 mg/zi, apoi crește săptămânal în trepte de 40 mg până la 160 mg/zi, dacă nu apar reacții adverse importante. S-a arătat că această strategie reduce frecvența reacțiilor adverse și păstrează activitatea clinică.
• Deoarece regorafenib este inhibitor UGT1A1, se recomandă prudență când se asociază cu agenți metabolizați și/sau eliminați prin UGT1A1, precum irinotecan.
• La pacienții care primesc regorafenib și anticoagulare orală cu warfarină trebuie monitorizați frecvent parametrii coagulării (PT și INR), deoarece au fost observate creșteri ale INR și episoade de sângerare.
• Monitorizați atent tensiunea arterială în timpul tratamentului, mai ales în primele 6 săptămâni, și tratați după necesitate cu antihipertensive orale standard.
• Monitorizați atent KCFT cel puțin la fiecare 2 săptămâni în primele 2 luni de tratament, apoi lunar.
• Toxicitățile cutanate, inclusiv erupțiile și reacția mână-picior, trebuie gestionate precoce prin tratamente topice pentru ameliorarea simptomelor, întrerupere temporară, reducerea dozei și/sau oprirea tratamentului. Corticosteroizii topici 0,05% trebuie utilizați în toxicitățile cutanate de gradul 2 și 3. Se recomandă evitarea expunerii la soare și evaluări dermatologice periodice.
• Regorafenib trebuie întrerupt la pacienții care urmează intervenții chirurgicale majore.
• Evitați portocalele roșii, pomelo și sucul de grepfrut în timpul tratamentului cu regorafenib.
• Categoria de sarcină D. Alăptarea trebuie evitată.

Reacții adverse

1. Hipertensiunea apare la aproximativ 30% dintre pacienți. De obicei se dezvoltă în primele 6 săptămâni de la începerea tratamentului și este bine controlată cu antihipertensive orale. Rar au fost raportate crize hipertensive.
2. Sindromul mână-picior este o formă de toxicitate cutanată; acesta și erupțiile apar cu frecvențe de până la 45%, respectiv 26%. De obicei apar în primul ciclu de tratament.
3. Hemoragia apare ca o complicație la aproximativ 20% dintre pacienți.
4. Diareea și greața sunt cele mai frecvente reacții adverse gastrointestinale.
5. Oboseală și astenie.
6. Hepatotoxicitate cu creșteri ale AST/ALT și bilirubinei serice. Rareori au fost raportate leziuni hepatice grave induse de medicament, cu deces.
7. Perforațiile și fistulele gastrointestinale apar rar.
8. La aproximativ 1% dintre pacienți apar ischemie și/sau infarct miocardic.
9. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS), ca reacție adversă a sistemului nervos central.