Что такое регорафениб (Stivarga)? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение расходов

• Одобрен FDA: Да (первое одобрение — 27 сентября 2012 года)
• Торговое название: Stivarga
• Название действующего вещества: Регорафениб
• Лекарственная форма: Таблетки
• Класс: Ингибитор передачи сигнала, ингибитор тирозинкиназы (ИТК)
• Категория: Таргетный препарат
• Производитель: Bayer
• Виды рака, при которых препарат одобрен: Колоректальный рак, гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST), гепатоцеллюлярный рак (рак печени)

Что такое Stivarga? Каков механизм действия?

Stivarga с действующим веществом регорафениб — мультикиназный ингибитор, подавляющий различные протеинкиназы во внутриклеточных сигнальных путях. В частности, он воздействует на киназы, участвующие в пролиферации опухолевых клеток, ангиогенезе (образовании новых сосудов) и взаимодействии со стромальными клетками опухолевого микроокружения. Таким образом, он оказывает подавляющее действие на рост раковых клеток, развитие сосудов и метастазирование.

Канцерогенез, опухолевый ангиогенез и поддержание опухолевого микроокружения связаны с активностью множества мембранных и внутриклеточных киназ, которые подавляет этот маломолекулярный ингибитор.

Ингибирует тирозинкиназы, связанные с рецепторами сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), рецепторами тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-α, PDGFR-β) и Tie-2. Ингибирует онкогенные киназы, такие как c-Kit, RET, RAF-1 и BRAF. Ингибирует тирозинкиназы, связанные с рецепторами фактора роста фибробластов (FGFR-1, FGFR-2), DDR2, Trk2A, Eph2A, SAPK2, PTK5 и Abl.

Хронология одобрений FDA для Stivarga

• 27 апреля 2017 года: FDA расширяет одобренное применение Stivarga (регорафениба) для лечения гепатоцеллюлярной карциномы
• 25 февраля 2013 года: FDA одобрило Stivarga для лечения прогрессирующих гастроинтестинальных стромальных опухолей
• 27 сентября 2012 года: FDA одобрило Stivarga для лечения прогрессирующего колоректального рака

Регистрация Stivarga в Турции

Stivarga впервые получило регистрацию Министерства здравоохранения Турецкой Республики 18.05.2015.

Зарегистрированные в Турции показания / терапевтические показания приведены следующим образом:

«— STIVARGA показан пациентам с нерезектабельным метастатическим колоректальным раком (мКРР), у которых отмечено прогрессирование после химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана, терапии antiVEGF (против сосудистого эндотелиального фактора роста), а при RAS дикого типа — anti-EGFR-терапии (против рецептора эпидермального фактора роста), при функциональном статусе ECOG 0-1, достаточной функции органов и ожидаемой продолжительности жизни более трех месяцев.

— STIVARGA показан для лечения пациентов с нерезектабельными метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО), у которых отмечено прогрессирование после иматиниба мезилата и сунитиниба малата.

— STIVARGA показан до прогрессирования пациентам с местно-распространенным, метастатическим или рецидивирующим гепатоцеллюлярным раком (ГЦР), прогрессирующим после сорафениба, при функции печени класса A по Child-Pugh.»

Возмещается ли стоимость Stivarga?

Для Stivarga при 3 видах рака, при которых он зарегистрирован Министерством здравоохранения, Учреждением социального обеспечения (SGK) предусмотрено возмещение расходов.

Цена: По состоянию на август 2025 года розничная аптечная цена Stivarga, 84 таблетки по 40 мг, покрытые пленочной оболочкой, составляет 55.250.21 турецкой лиры.

Механизм резистентности

Активация сигнального пути Akt. Активация сигнального пути Notch-1. Повышение экспрессии и активности транспортного белка 2, связанного с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2). Мутации гена KRAS. Нарушения PUMA-опосредованного апоптоза.

Всасывание

После приема внутрь быстро всасывается. Медиана времени достижения пиковой концентрации в плазме — 4 часа. Средняя относительная биодоступность таблеток по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 69-83%. Пища с высоким содержанием жиров повышает пероральную биодоступность препарата на 48%.

Распределение

В высокой степени связывается с белками плазмы человека (99,5%).

Метаболизм

Метаболизируется в печени преимущественно CYP3A4 и UGT1A9. Основные циркулирующие метаболиты — M-2 (N-оксид) и M-5 (N-оксид и N-десметил); оба обладают биологической активностью, сходной с исходным препаратом. Примерно 71% введенного препарата выводится с калом, 47% — в исходной форме и 24% — в виде метаболитов, а 19% — с мочой. Терминальный период полувыведения регорафениба составляет 28 часов, а метаболитов M-2 и M-5 — примерно 25 и 51 час соответственно.

Доза

Лечение начинают с 80 мг/сутки и при отсутствии значимых нежелательных реакций, связанных с препаратом, еженедельно увеличивают дозу на 40 мг до 160 мг/сутки.

Рекомендуемая стандартная доза — 160 мг в таблетках внутрь один раз в день после нежирной еды в течение первых 21 дня 28-дневного цикла.

Лекарственные взаимодействия

Мощные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, нефазодон, телитромицин и вориконазол, замедляют метаболизм регорафениба, повышая его концентрацию и потенциально токсичность.

Меры предосторожности

• Регорафениб следует принимать ежедневно в одно и то же время с нежирным завтраком, содержащим менее 600 калорий и 30% жиров.
• При исходном легком или умеренном заболевании печени коррекция начальной дозы не требуется. Однако регорафениб не изучался у пациентов с тяжелым заболеванием печени, и его применение в этой группе не рекомендуется. При нарушении функции почек коррекция дозы не требуется. У пациентов на диализе препарат не изучался.
• Прием регорафениба следует приостановить при кожной ладонно-подошвенной реакции > степени 2/3, симптоматической гипертензии степени 2 и любой токсичности степени 3/4 по NCI CTCAE v3.0.
• Пациентов необходимо предупредить о риске токсического поражения печени. Во время лечения требуется тщательный контроль показателей функции печени.
• Регорафениб следует окончательно отменить, если сниженная доза 80 мг не переносится, при любой нежелательной реакции 4-й степени либо при AST/ALT >20 норм, AST/ALT >3 норм и уровне билирубина сыворотки >2 норм в сочетании со снижением дозы до 120 мг.
• Дозу регорафениба можно последовательно снижать до 120 мг и 80 мг в зависимости от конкретных условий, указанных в инструкции.
• Стратегия повышения дозы начинается с 80 мг/сутки, затем при отсутствии значимых нежелательных реакций дозу еженедельно увеличивают на 40 мг до 160 мг/сутки. Показано, что эта стратегия дозирования снижает частоту нежелательных реакций, сохраняя клиническую активность.
• Поскольку регорафениб — ингибитор UGT1A1, следует соблюдать осторожность при совместном назначении средств, метаболизируемых и/или выводимых через UGT1A1, например иринотекана.
• У пациентов, получающих регорафениб вместе с пероральной антикоагулянтной терапией варфарином, следует часто контролировать показатели свертывания (PT и INR), поскольку наблюдались повышение INR и кровотечения.
• Во время лечения, особенно в первые 6 недель, тщательно контролируйте артериальное давление и при необходимости назначайте стандартные пероральные антигипертензивные средства.
• Тщательно контролируйте показатели функции печени как минимум раз в 2 недели в течение первых 2 месяцев лечения, затем — ежемесячно.
• Кожную токсичность, включая сыпь и ладонно-подошвенную реакцию, следует устранять на ранних этапах лечения с помощью местных средств для облегчения симптомов, временного перерыва, снижения дозы и/или отмены терапии. При кожной токсичности 2-й и 3-й степени следует применять местные кортикостероиды 0,05%. Следует избегать воздействия солнца; рекомендуется периодический осмотр дерматолога.
• У пациентов, которым предстоит крупное хирургическое вмешательство, регорафениб следует отменить.
• Во время терапии регорафенибом избегайте красных апельсинов, помело и грейпфрутового сока.
• Категория применения при беременности D. Грудного вскармливания следует избегать.

Нежелательные реакции

1. Гипертензия возникает примерно у 30% пациентов. Обычно развивается в первые 6 недель после начала лечения и хорошо контролируется пероральными антигипертензивными препаратами. Редко сообщалось о гипертоническом кризе.
2. Кожная токсичность в виде ладонно-подошвенного синдрома и кожная сыпь встречаются с частотой до 45% и 26% соответственно. Обычно они возникают в течение первого цикла лекарственной терапии.
3. Кровотечения как осложнение встречаются примерно у 20% пациентов.
4. Диарея и тошнота — наиболее частые желудочно-кишечные нежелательные реакции.
5. Утомляемость и астения.
6. Гепатотоксичность с повышением AST/ALT и уровня билирубина сыворотки. Редко сообщалось о тяжелом лекарственном поражении печени с летальным исходом.
7. Редко возникают желудочно-кишечная перфорация (прободение) и свищи.
8. Примерно у 1% пациентов возникает ишемия миокарда и/или инфаркт (сердечный приступ).
9. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS) как нежелательная реакция со стороны центральной нервной системы.