رگورافنیب (Stivarga) چیست؟ تأیید FDA، مجوز ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: بله؛ نخستین تأیید 27 سپتامبر 2012
• نام تجاری: Stivarga
• ماده مؤثره: رگورافنیب
• شکل مصرف: قرص
• رده: مهارکننده انتقال پیام، مهارکننده تیروزین کیناز (TKİ)
• گروه: هدفمند
• تولیدکننده: Bayer
• سرطان‌های دارای تأیید: سرطان کولورکتال، تومور استرومال دستگاه گوارش (GIST)، سرطان هپاتوسلولار یا کبد

Stivarga چیست و چگونه اثر می‌کند؟

داروی Stivarga با ماده مؤثره رگورافنیب، به‌عنوان مهارکننده چندکینازی، پروتئین‌کینازهای مختلف مسیرهای پیام‌رسانی درون‌سلولی را مهار می‌کند. به‌ویژه کینازهای مرتبط با تکثیر سلول توموری، رگ‌زایی و تعامل با سلول‌های استرومایی ریزمحیط تومور را هدف می‌گیرد. از این راه بر جلوگیری از رشد، رگ‌سازی و متاستاز سلول‌های سرطانی اثر دارد.

سرطان‌زایی, رگ‌زایی تومور و حفظ ریزمحیط تومور فرایندهایی‌اند که کینازهای متعدد غشایی و درون‌سلولی در آن‌ها نقش دارند و این دارو مهارکننده مولکولی کوچک آن‌هاست.

تیروزین کینازهای مرتبط با گیرنده‌های عامل رشد اندوتلیال عروقی (VEGFR-1، VEGFR-2، VEGFR-3)، گیرنده‌های عامل رشد مشتق از پلاکت (PDGFR-α، PDGFR-β) و Tie-2 را مهار می‌کند. کینازهای انکوژنیک مانند c-Kit، RET، RAF-1 و BRAF را مهار می‌کند. همچنین تیروزین کینازهای مرتبط با گیرنده‌های عامل رشد فیبروبلاست (FGFR-1، FGFR-2)، DDR2، Trk2A، Eph2A، SAPK2، PTK5 و Abl را مهار می‌کند.

جدول زمانی تأیید FDA برای Stivarga

• 27 آوریل 2017: FDA کاربرد تأییدشده Stivarga (رگورافنیب) را برای درمان کارسینوم هپاتوسلولار گسترش می‌دهد
• 25 فوریه 2013: FDA داروی Stivarga را برای تومور استرومال پیشرفته دستگاه گوارش تأیید کرد
• 27 سپتامبر 2012: FDA داروی Stivarga را برای سرطان پیشرفته کولورکتال تأیید کرد

مجوز Stivarga در ترکیه

Stivarga نخستین بار در 18.05.2015 از وزارت بهداشت جمهوری ترکیه مجوز گرفت.

اندیکاسیون‌های درمانی مجاز آن در ترکیه چنین بیان شده‌اند:

“- STIVARGA در سرطان متاستاتیک کولورکتال غیرقابل رزکسیون (mKRK) با عملکرد کافی اندام‌ها، امید زندگی بیش از سه ماه و امتیاز عملکرد ECOG برابر با 0-1 اندیکاسیون دارد؛ بیمارانی که پیش‌تر شیمی‌درمانی مبتنی بر فلوروپیریمیدین، اکسالی‌پلاتین و ایرینوتکان، درمان antiVEGF یا ضد عامل رشد اندوتلیال عروقی و در صورت نوع طبیعی RAS، درمان anti-EGFR یا ضد گیرنده عامل رشد اپیدرمی گرفته و پیشرفت کرده‌اند.

- STIVARGA برای درمان تومور استرومال متاستاتیک غیرقابل رزکسیون دستگاه گوارش (GİST) که پس از ایماتینیب مسیلات و سونیتینیب مالات پیشرفت کرده است اندیکاسیون دارد.

- STIVARGA تا زمان پیشرفت، برای درمان بیماران سرطان هپاتوسلولار (HSK) پیشرفته موضعی، متاستاتیک یا عودکرده، با عملکرد کبدی child-pugh A که پس از سورافنیب پیشرفت کرده‌اند اندیکاسیون دارد.”

آیا Stivarga تحت پوشش هزینه است؟

Stivarga برای 3 سرطان دارای مجوز وزارت بهداشت ترکیه، توسط سازمان تأمین اجتماعی ترکیه (SGK) تحت پوشش بازپرداخت هزینه قرار دارد.

قیمت: در اوت 2025، قیمت فروش داروخانه‌ای Stivarga با 84 قرص روکش‌دار 40 mg برابر با 55.250.21 لیر است.

سازوکار مقاومت

فعال شدن پیام Akt. فعال شدن پیام Notch-1. افزایش بیان و فعالیت پروتئین ناقل مرتبط با مقاومت چنددارویی 2 (MRP2). جهش‌های ژن KRAS. نقص آپوپتوز با واسطه PUMA.

جذب

پس از مصرف خوراکی به‌سرعت جذب می‌شود. میانه زمان رسیدن به اوج غلظت پلاسمایی 4 ساعت است. میانگین فراهمی زیستی نسبی قرص در مقایسه با محلول خوراکی 69-83% است. غذاهای پرچرب فراهمی زیستی خوراکی دارو را 48% افزایش می‌دهند.

توزیع

به میزان بالا، یعنی 99,5%، به پروتئین‌های پلاسمای انسان متصل می‌شود.

متابولیسم

در کبد عمدتاً توسط CYP3A4 و UGT1A9 متابولیزه می‌شود. متابولیت‌های اصلی در گردش M-2، یعنی N-اکسید، و M-5، یعنی N-اکسید و N-دسمتیل، هستند و هر دو فعالیت زیستی مشابه داروی اصلی دارند. حدود 71% از داروی تجویزشده با مدفوع دفع می‌شود؛ 47% به‌شکل اصلی و 24% به‌شکل متابولیت؛ 19% نیز از راه ادرار دفع می‌شود. نیمه‌عمر نهایی رگورافنیب 28 ساعت است و نیمه‌عمر نهایی متابولیت‌های M-2 و M-5 به‌ترتیب حدود 25 و 51 ساعت است.

دوز

درمان با 80 mg در روز آغاز می‌شود و اگر عارضه مهمی مرتبط با دارو نباشد، با افزایش هفتگی 40 mg تا 160 mg در روز بالا می‌رود.

دوز استاندارد توصیه‌شده، قرص خوراکی 160 mg یک بار در روز پس از غذای کم‌چرب، در 21 روز نخست چرخه 28 روزه است.

تداخل دارویی

مهارکننده‌های قوی CYP3A4 مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، کلاریترومایسین، نفازودون، تلیترومایسین و وریکونازول با کاهش سرعت متابولیسم رگورافنیب موجب افزایش سطح دارو و احتمالاً مسمومیت می‌شوند.

نکات احتیاطی

• رگورافنیب باید هر روز در ساعت ثابت، با صبحانه کم‌چرب دارای کمتر از 600 کالری و 30% چربی مصرف شود.
• در بیماری خفیف یا متوسط قبلی کبد، تنظیم دوز آغازین لازم نیست؛ اما رگورافنیب در بیماری شدید کبد مطالعه نشده و مصرف آن در این گروه توصیه نمی‌شود. در اختلال عملکرد کلیه، تنظیم دوز لازم نیست. در بیماران دیالیزی مطالعه نشده است.
• مصرف رگورافنیب باید در واکنش پوستی دست‌وپا با درجه > 2/3، فشار خون علامت‌دار درجه 2 و هر مسمومیت درجه 3/4 بر اساس NCI CTCAE v3.0 متوقف شود.
• بیماران باید درباره خطر سمیت کبدی آگاه شوند. آزمایش‌های عملکرد کبد (KCFT) باید هنگام درمان نزدیک پایش شوند.
• اگر دوز کاهش‌یافته 80 mg تحمل نشود، یا هر عارضه درجه 4 رخ دهد، یا با کاهش دوز به 120 mg، مقدار AST/ALT > 20 برابر حد طبیعی، یا AST/ALT > 3 برابر حد طبیعی همراه بیلی‌روبین سرم > 2 برابر حد طبیعی باشد، رگورافنیب باید برای همیشه قطع شود.
• دوز رگورافنیب بسته به شرایط مشخص بروشور دارو، می‌تواند به‌ترتیب به 120 mg و 80 mg کاهش یابد.
• راهبرد افزایش دوز با شروع 80 mg در روز و سپس، اگر عارضه مهمی دیده نشود، افزایش هفتگی با گام‌های 40 mg تا 160 mg در روز است. نشان داده شده این راهبرد، فراوانی عوارض را کاهش و فعالیت بالینی را حفظ می‌کند.
• چون رگورافنیب مهارکننده UGT1A1 است، هنگام تجویز همراه داروهایی مانند ایرینوتکان که از راه UGT1A1 متابولیزه و/یا حذف می‌شوند، احتیاط کنید.
• در بیمارانی که رگورافنیب همراه ضدانعقاد خوراکی وارفارین می‌گیرند، به دلیل مشاهده افزایش INR و خونریزی، شاخص‌های انعقاد یعنی PT و INR باید مکرر پایش شوند.
• فشار خون را هنگام درمان، به‌ویژه در 6 هفته نخست، نزدیک پایش و در صورت نیاز با داروهای خوراکی متعارف ضدفشار خون درمان کنید.
• در 2 ماه نخست، آزمایش‌های KCFT را دست‌کم هر 2 هفته و سپس ماهانه نزدیک پایش کنید.
• سمیت پوستی شامل بثورات و واکنش دست‌وپا باید در اوایل درمان با درمان موضعی برای تسکین نشانه‌ها، قطع موقت، کاهش دوز و/یا قطع درمان مدیریت شود. کورتیکواستروئید موضعی 0.05% در سمیت پوستی درجه 2 و 3 باید استفاده شود. باید از آفتاب پرهیز کرد و ارزیابی دوره‌ای پوست پیشنهاد می‌شود.
• رگورافنیب در بیمارانی که عمل جراحی عمده خواهند داشت باید قطع شود.
• هنگام درمان با رگورافنیب از پرتقال خونی، پوملو و آب گریپ‌فروت پرهیز کنید.
• رده بارداری D. باید از شیردهی پرهیز شود.

عوارض

1. فشار خون بالا در حدود 30% از بیماران دیده می‌شود. معمولاً طی 6 هفته پس از آغاز درمان ایجاد می‌شود و با داروهای خوراکی ضدفشار خون به‌خوبی کنترل می‌شود. بحران فشار خون به‌ندرت گزارش شده است.
2. سندرم دست‌وپا به‌شکل سمیت پوستی و نیز بثورات پوستی، به‌ترتیب تا 45% و 26% رخ می‌دهند. معمولاً در چرخه نخست دارودرمانی ظاهر می‌شوند.
3. خونریزی به‌عنوان عارضه در حدود 20% از بیماران دیده می‌شود.
4. اسهال و تهوع شایع‌ترین عوارض گوارشی هستند.
5. خستگی و ضعف.
6. سمیت کبدی همراه افزایش AST/ALT و بیلی‌روبین سرم. آسیب جدی کبدی ناشی از دارو با پیامد مرگ به‌ندرت گزارش شده است.
7. سوراخ‌شدن و فیستول دستگاه گوارش به‌ندرت رخ می‌دهد.
8. در حدود 1% از بیماران، ایسکمی میوکارد و/یا انفارکتوس، یعنی حمله قلبی، رخ می‌دهد.
9. سندرم لوکوانسفالوپاتی خلفی برگشت‌پذیر (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome یا RPLS) به‌عنوان عارضه دستگاه عصبی مرکزی.