Was ist Regorafenib (Stivarga)? FDA-Zulassung, Zulassung und Kostenerstattung in der Türkei

• FDA-Zulassung: Ja (Erstzulassung am 27. September 2012)
• Handelsname: Stivarga
• Wirkstoff: Regorafenib
• Darreichungsform: Tablette
• Wirkstoffklasse: Signaltransduktionshemmer, Tyrosinkinasehemmer (TKI)
• Kategorie: Zielgerichtet
• Hersteller: Bayer
• Zugelassen bei: Kolorektalem Karzinom, gastrointestinalem Stromatumor (GIST), hepatozellulärem Karzinom (Leberkrebs)

Was ist Stivarga und wie wirkt es?

Stivarga enthält den Wirkstoff Regorafenib und hemmt als Multikinasehemmer verschiedene Proteinkinasen in intrazellulären Signalwegen. Es richtet sich insbesondere gegen Kinasen, die an der Vermehrung von Tumorzellen, der Angiogenese (Neubildung von Blutgefäßen) und der Interaktion mit Stromazellen im Tumormikromilieu beteiligt sind. Dadurch wirkt es dem Wachstum von Krebszellen, der Gefäßbildung und der Metastasierung entgegen.

An der Karzinogenese, der Tumorangiogenese und der Aufrechterhaltung des Tumormikromilieus beteiligte membrangebundene und intrazelluläre Kinasen hemmt der Wirkstoff als kleinmolekularer Inhibitor.

Er hemmt Tyrosinkinasen, die mit den Rezeptoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), den Rezeptoren des plättchenabgeleiteten Wachstumsfaktors (PDGFR-α, PDGFR-β) und Tie-2 verbunden sind. Er hemmt onkogene Kinasen wie c-Kit, RET, RAF-1 und BRAF sowie Tyrosinkinasen im Zusammenhang mit den Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR-1, FGFR-2), DDR2, Trk2A, Eph2A, SAPK2, PTK5 und Abl.

Zeitlicher Verlauf der FDA-Zulassungen für Stivarga

• 27. April 2017: Die FDA erweitert die zugelassene Anwendung von Stivarga (Regorafenib) zur Behandlung des hepatozellulären Karzinoms
• 25. Februar 2013: Die FDA lässt Stivarga für fortgeschrittene gastrointestinale Stromatumoren zu
• 27. September 2012: Die FDA lässt Stivarga für fortgeschrittenen kolorektalen Krebs zu

Zulassung von Stivarga in der Türkei

Stivarga wurde erstmals am 18.05.2015 vom Gesundheitsministerium der Republik Türkei zugelassen.

Die in der Türkei zugelassenen Anwendungsgebiete beziehungsweise therapeutischen Indikationen lauten:

„- STIVARGA ist bei Patienten mit nicht resezierbarem metastasiertem kolorektalem Karzinom (mKRK) angezeigt, die zuvor eine auf Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan basierende Chemotherapie, eine Anti-VEGF-Therapie (gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor) und bei RAS-Wildtyp eine Anti-EGFR-Therapie (gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor) erhalten haben und eine Progression zeigen. Voraussetzung sind ein ECOG-Performance-Status von 0-1, ausreichende Organfunktion und eine Lebenserwartung von mehr als drei Monaten.

- STIVARGA ist zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem metastasiertem gastrointestinalem Stromatumor (GIST) angezeigt, die zuvor Imatinibmesilat und Sunitinibmalat erhalten haben und eine Progression zeigen.

- STIVARGA ist bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidiviertem hepatozellulärem Karzinom (HCC), einer Progression nach Sorafenib und einer Leberfunktion entsprechend Child-Pugh A zur Behandlung bis zur Progression angezeigt.“

Wird Stivarga erstattet?

Stivarga wird für die 3 vom türkischen Gesundheitsministerium zugelassenen Krebsarten durch die türkische Sozialversicherungsanstalt (SGK) erstattet.

Preis: Apothekenverkaufspreis für Stivarga 40 mg Filmtabletten, 84 Tabletten, Stand August 2025: 55.250.21 Türkische Lira.

Resistenzmechanismus

Aktivierung der Akt-Signalübertragung. Aktivierung der Notch-1-Signalübertragung. Erhöhte Expression und Aktivität des mit Multidrug-Resistenz assoziierten Transportproteins 2 (MRP2). Mutationen im KRAS-Gen. Störungen der PUMA-vermittelten Apoptose.

Resorption

Nach oraler Einnahme wird der Wirkstoff rasch resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden im Median nach 4 Stunden erreicht. Die mittlere relative Bioverfügbarkeit der Tabletten gegenüber einer oralen Lösung beträgt 69-83%. Fettreiche Nahrung erhöht die orale Bioverfügbarkeit des Arzneimittels um 48%.

Verteilung

Der Wirkstoff bindet in hohem Maß (99,5%) an menschliche Plasmaproteine.

Metabolismus

Er wird in der Leber hauptsächlich durch CYP3A4 und UGT1A9 metabolisiert. Die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten sind M-2 (N-Oxid) und M-5 (N-Oxid und N-Desmethyl); beide besitzen eine ähnliche biologische Aktivität wie der Ausgangswirkstoff. Etwa 71% der verabreichten Dosis werden mit dem Stuhl ausgeschieden, davon 47% unverändert und 24% als Metaboliten; 19% werden mit dem Urin ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit von Regorafenib beträgt 28 Stunden, die der Metaboliten M-2 und M-5 etwa 25 beziehungsweise 51 Stunden.

Dosierung

Die Behandlung beginnt mit 80 mg/Tag. Wenn keine wesentlichen arzneimittelbedingten Nebenwirkungen auftreten, wird die Dosis wöchentlich um 40 mg bis auf 160 mg/Tag erhöht.

Die empfohlene Standarddosis beträgt 160 mg als orale Tablette einmal täglich nach einer fettarmen Mahlzeit während der ersten 21 Tage eines 28-tägigen Zyklus.

Wechselwirkungen

Starke CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Telithromycin und Voriconazol verlangsamen den Metabolismus von Regorafenib. Dadurch können der Wirkstoffspiegel und möglicherweise die Toxizität steigen.

Was ist zu beachten?

• Regorafenib sollte täglich zur gleichen Uhrzeit mit einem fettarmen Frühstück eingenommen werden, das weniger als 600 Kalorien und 30% Fett enthält.
• Bei vorbestehender leichter oder mittelschwerer Lebererkrankung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei schwerer Lebererkrankung wurde Regorafenib jedoch nicht untersucht und wird in dieser Patientengruppe nicht empfohlen. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Dialysepatienten wurde es nicht untersucht.
• Regorafenib sollte bei einer Hand-Fuß-Hautreaktion > Grad 2/3, symptomatischer Hypertonie Grad 2 und jeder Toxizität Grad 3/4 nach NCI CTCAE v3.0 unterbrochen werden.
• Patienten sollten über das Risiko einer Lebertoxizität aufgeklärt werden. Die Leberfunktionswerte müssen während der Behandlung engmaschig überwacht werden.
• Regorafenib muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn die reduzierte Dosis von 80 mg nicht vertragen wird, bei einer Nebenwirkung Grad 4 oder bei einer Reduktion auf 120 mg zusammen mit AST/ALT > dem 20-Fachen des Normalwerts, AST/ALT > dem 3-Fachen des Normalwerts und Serumbilirubin > dem 2-Fachen des Normalwerts.
• Je nach den in der Fachinformation beschriebenen Bedingungen kann die Regorafenib-Dosis zunächst auf 120 mg und anschließend auf 80 mg reduziert werden.
• Bei der Dosissteigerungsstrategie beginnt die Behandlung mit 80 mg/Tag; sofern keine wesentliche Nebenwirkung auftritt, wird sie wöchentlich in Schritten von 40 mg bis auf 160 mg/Tag erhöht. Diese Strategie senkt nachweislich die Häufigkeit von Nebenwirkungen und erhält die klinische Aktivität.
• Da Regorafenib UGT1A1 hemmt, ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Wirkstoffen, die über UGT1A1 metabolisiert und/oder ausgeschieden werden, etwa Irinotecan, Vorsicht geboten.
• Bei Patienten, die Regorafenib zusammen mit einer oralen Antikoagulation mit Warfarin erhalten, sollten die Gerinnungsparameter (PT und INR) häufig kontrolliert werden, da erhöhte INR-Werte und Blutungen beobachtet wurden.
• Während der Behandlung, insbesondere in den ersten 6 Wochen, sollte der Blutdruck engmaschig überwacht und bei Bedarf mit üblichen oralen Blutdrucksenkern behandelt werden.
• In den ersten 2 Behandlungsmonaten sollten die Leberfunktionswerte mindestens alle 2 Wochen und anschließend monatlich engmaschig kontrolliert werden.
• Hauttoxizitäten wie Ausschlag und Hand-Fuß-Reaktionen sollten bereits früh im Behandlungsverlauf durch örtliche Maßnahmen zur Symptomlinderung, vorübergehende Unterbrechungen, Dosisreduktionen und/oder Absetzen der Therapie behandelt werden. Bei Hauttoxizitäten Grad 2 und 3 sollten topische Kortikosteroide mit 0,05% eingesetzt werden. Sonnenexposition sollte vermieden werden; regelmäßige dermatologische Untersuchungen werden empfohlen.
• Bei Patienten, bei denen größere operative Eingriffe geplant sind, sollte Regorafenib abgesetzt werden.
• Während der Behandlung mit Regorafenib sollten Blutorangen, Pomelos und Grapefruitsaft vermieden werden.
• Schwangerschaftskategorie D. Stillen sollte vermieden werden.

Nebenwirkungen

1. Bluthochdruck tritt bei etwa 30% der Patienten auf. Er entwickelt sich meist innerhalb von 6 Wochen nach Behandlungsbeginn und lässt sich mit oralen Blutdrucksenkern gut kontrollieren. Selten wurde über eine hypertensive Krise berichtet.
2. Hand-Fuß-Syndrom als Hauttoxizität und Hautausschlag treten mit Häufigkeiten von bis zu 45% beziehungsweise 26% auf, meist während des ersten Behandlungszyklus.
3. Blutungskomplikationen treten bei etwa 20% der Patienten auf.
4. Durchfall und Übelkeit sind die häufigsten Magen-Darm-Nebenwirkungen.
5. Müdigkeit und Asthenie.
6. Lebertoxizität mit erhöhten AST/ALT- und Serumbilirubinwerten. Selten wurden schwere arzneimittelbedingte Leberschäden mit tödlichem Ausgang berichtet.
7. Magen-Darm-Perforationen (Durchbrüche) und Fisteln treten selten auf.
8. Bei etwa 1% der Patienten kommt es zu einer Myokardischämie und/oder einem Myokardinfarkt (Herzinfarkt).
9. Reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS) als Nebenwirkung des zentralen Nervensystems.