ما طفرة MUTYH؟ وما السرطانات التي تزيد خطرها؟

ما جين MUTYH؟

جين MUTYH (MutY homolog)، في إصلاح DNA يؤدي دورًا حيويًا. ويشفر إنزيم أدينين DNA غليكوزيلاز الذي يصلح الأذية التأكسدية في DNA بالخلايا. ويحافظ الجين على سلامتها الوراثية بالتعرف على الأذيات الناجمة عن الإجهاد التأكسدي وإصلاحها.

يتأذى DNA باستمرار بعوامل داخلية وخارجية متنوعة. وخصوصًا جزيئات أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) قد تسبب أكسدة قواعده. وقد تؤدي الأذيات إلى طفرات، وبالتالي نمو خلوي غير منضبط وتحول سرطاني. ويؤدي MUTYH دورًا حاسمًا في تقليل الخطر بإصلاح الأذيات التأكسدية.

وظيفة جين MUTYH

يتعامل الإنزيم الذي ينتجه الجين خصوصًا مع أزواج القواعد المتضررة المسماة 8-أوكسو-G (8-oxoG)، الناتجة عن أكسدة الغوانين. وطبيعيًا، قد يرتبط 8-oxoG بالغوانين خطأً بدل الأدينين في سلسلة DNA. وقد تسبب هذه الاقترانات الخاطئة أثناء تضاعف DNA أخطاءً وطفرات في النهاية.

يتعرف MUTYH على الاقترانات الخاطئة ويصححها، فيتيح نسخ DNA بصورة صحيحة. ويتم ذلك بآلية إصلاح الاستئصال القاعدي (BER). ويزيل MUTYH الأدينين الخاطئ ويتيح إضافة القاعدة الصحيحة. وبذلك تُحفظ سلامة DNA وتستمر الوظائف الطبيعية للخلايا.

تأثيرات طفرات MUTYH

في جين MUTYH، فإن الطفرات, تقلل فاعلية هذه الآلية أو تلغيها بالكامل. وقد يؤدي ذلك لازدياد الأذيات المتراكمة مع الوقت وتجمع تغيرات جينية قد تسبب سرطانات متنوعة. وترتبط الطفرات خصوصًا بمتلازمة السلائل الوراثية، وهي داء السلائل المرتبط بـMUTYH (MAP) من حيث علاقتها. ويشمل MAP سلائل قولونية كثيرة وزيادة خطر القولون وسرطانات أخرى.

قد تزيد طفرات MUTYH أيضًا مخاطر سرطانات أخرى، كالأمعاء الدقيقة والدرق والمبيض والمثانة.

ما طفرة MUTYH الوراثية؟ معلومات عامة للحاملين

يرث الحاملون الطفرة من والديهم. وتحمل هذه التغيرات في الجين زيادة خطر بعض السرطانات.

نمط توريث طفرة MUTYH

طفرات MUTYH لها جسمية متنحية كنمط وراثة. أي لكي تظهر آثار الطفرة، يلزم تلقي الجين الطافر من كلا الوالدين من حيث الوراثة. فامتلاك طفرتين MUTYH ممكن بتلقي جين طافر من كل والد. ويوجد أيضًا من يحملون جينًا طافرًا واحدًا فقط، ويُسمون حاملي الطفرة.

المخاطر للأفراد الحاملين

حاملو طفرة MUTYH واحدة: إذا حمل الفرد طفرة واحدة، يكون عادةً سليمًا ولا يُظهر أعراض مرض واضحة. لكن قد يزيد خطر سرطان القولون قليلًا، خصوصًا مع تاريخ عائلي له. ويحمل أبناء الحامل خطر امتلاك جينين طافرين إذا كان الوالد الآخر حاملًا أيضًا.

أصحاب طفرتين MUTYH: تتطور لدى هؤلاء حالة MAP، أي داء السلائل المرتبط بـMUTYH. وقد تتكون سلائل كثيرة بالقولون والمستقيم تتحول مع الوقت إلى سرطان. ويزداد أيضًا خطر الأمعاء الدقيقة والدرق والمبيض والمثانة.

الاستشارة الجينية لحاملي طفرة MUTYH الوراثية

تساعد الاستشارة الحامل وأسرته على فهم مخاطر السرطان وتدبيرها. ويقدم المستشارون معلومات التحري والتدابير الوقائية. فمثلًا ينبغي بدء تحري القولون مبكرًا وتكراره أكثر لدى الحاملين. وقد يُوصى أيضًا بطرق أخرى كالتنظير العلوي وتحليل البول.

تخطيط الأسرة وطفرة MUTYH الوراثية

ينبغي للحاملين تلقي استشارة جينية لتخطيط الأسرة أيضًا. وإذا كان كلا الوالدين حاملًا، فقد يمتلك الأبناء جينين طافرين ويزداد احتمال MAP. ولذلك من المهم معرفة الاختبارات الجينية قبل الولادة وخيارات التخطيط الأخرى.

ما السرطانات التي تزيد طفرة MUTYH الوراثية خطرها؟

فيما يلي تفصيل أكثر مخاطر السرطان ارتفاعًا لدى الحاملين.

سرطان القولون والمستقيم

خطر سرطان القولون والمستقيم:

• أصحاب طفرتين MUTYH: يزداد الخطر بدرجة مهمة لدى الحاملين، وخصوصًا ذوي الطفرتين المعروفين بـMAP. ولدى هؤلاء، خطر القولون والمستقيم مدى الحياة بين %43 و%63 من حيث المجال. وإذا لم يُجر التحري المنتظم فقد يبلغ %80-90.
• حاملو طفرة MUTYH واحدة: قد يزيد الخطر قليلًا، خصوصًا مع تاريخ عائلي لسرطان القولون والمستقيم. لكن الزيادة ليست بارتفاعها لدى ذوي الطفرتين.

سرطان الأمعاء الدقيقة

خطر سرطان الأمعاء الدقيقة:

• يزداد لدى ذوي طفرتين أيضًا. وخطر تكون سلائل فيها وتطور السرطان نتيجة ذلك مرتفع لدى حاملي MUTYH.

سرطان الغدة الدرقية

خطر سرطان الغدة الدرقية:

• قد يزداد خطر سرطان الغدة الدرقية لدى الأفراد الحاملين لطفرة MUTYH. ويكون هذا الخطر أوضح خصوصًا لدى من لديهم طفرتان.

سرطان المبيض لدى النساء

خطر سرطان المبيض:

• قد يزيد لدى حاملات MUTYH. لكن حجم الزيادة ليس بارتفاع خطر القولون والمستقيم.

سرطان المثانة

خطر سرطان المثانة:

• يزداد خطر سرطان المثانة أيضًا لدى الأفراد الذين لديهم طفرتان في MUTYH. وقد يكون هذا الخطر أوضح خصوصًا لدى المصابين بمتلازمة داء السلائل المرتبط بـMUTYH (MAP).

أنواع سرطان أخرى

السرطانات خارج الأمعاء:

• قد يزيد لدى الحاملين، إلى جانب الدرق والمبيض والمثانة، خطر أنواع أخرى نادرًا. فمثلًا تقترح دراسات أن الطفرة قد تزيد خطر الميلانوما والبنكرياس وبطانة الرحم.

كيف ينبغي تدبير الخطر لحاملي الطفرة الوراثية؟

يُوصى بإجراء تحريات منتظمة للسرطان لدى الأفراد الحاملين لطفرة MUTYH. وقد تتضمن هذه التحريات ما يلي:

• تنظير القولون: ينبغي بدؤه بعمر أبكر وتكراره أكثر.
• التنظير العلوي: يمكن إجراؤه لفحص المعدة والأمعاء الدقيقة.
• تحليل البول: يمكن إجراؤه للبحث عن دم في البول.

قد تلزم الجراحة لدى ذوي الطفرتين لسرطان القولون أو السلائل. وقد يُوصى عندئذ بإزالة جزء أوسع من نسيج القولون.

كيف ينبغي علاج السرطان لحاملي طفرة MUTYH؟

يحتاج الحاملون مقاربة خاصة. وMUTYH إنزيم مهم في إصلاح قواعد DNA، ولذلك يزيد الخطر عندما لا تُصلح الأذيات بفاعلية لدى أصحاب الطفرات. ومن ثم قد يزيد لدى المشخصين بالسرطان احتمال dMMR, MSI-H و TMB-H من حيث هذه الحالات. وينبغي للاستراتيجيات استهداف عيوب الإصلاح الخاصة التي قد تحدثها الطفرة.

استهداف MUTYH في علاج السرطان

1. الاستجابة للكيميائي والإشعاعي:

   • قد تكون خلايا طفرة MUTYH، بسبب انخفاض قدرة إصلاح DNA، أشد حساسية للكيميائي والإشعاعي من حيث الاستجابة. ويقتل العلاج الخلايا بإحداث مزيد من أذية DNA فيها.
   • مثال: أظهرت دراسات بخلايا سرطان البنكرياس أن تثبيط MUTYH يقلل بقاء الخلايا ويزيد حساسيتها للكيميائي.

2. مثبطات البوليميراز وإنزيمات إصلاح DNA:

   • قد تُعالج عيوب إصلاح DNA الناجمة عن MUTYH باستهداف إنزيمات إصلاح أخرى أيضًا. وقد تمنع العلاجات نمو السرطان بتثبيط إنزيمات تؤدي وظائف MUTYH.
   • مثال: من المعروف أن MUTYH وOGG1 يعملان معًا لإزالة 8-oxoG من DNA. ولذلك قد تزيد علاجات استهداف OGG1 الأذيات الناجمة عن طفرات MUTYH.

3. العلاج المناعي:

   • تصبح أذيات DNA المتراكمة في السرطان أسهل تعرفًا للمناعة. وقد يزيد ذلك العلاجات المناعية من حيث فاعليتها. ولدى حاملي MUTYH قد تزيد قدرة المناعة على التعرف على الخلايا السرطانية والقضاء عليها.

4. الاستشارة الجينية والتحري:

   • ينبغي إدراج الحاملين بانتظام في برامج الاستشارة والتحري، لإتاحة التشخيص المبكر والعلاج.
   • مثال: تنظير القولون التحري طريقة شائعة التوصية للحاملين لتقليل خطر سرطان القولون والمستقيم.

5. أهداف علاجية جديدة:

   • مع مراعاة دور MUTYH في التعامل مع الإجهاد التأكسدي الخلوي، قد يكون تعديل هذا البروتين هدفًا مهمًا لتطوير مقاربات جديدة أيضًا. وقد تزيد الأبحاث المقبلة حساسية السرطان للكيميائي وتحسن الإنذار باستهداف وظائف MUTYH الخاصة.

الخلاصة

يتطلب علاج سرطان حاملي MUTYH مقاربات مخصصة تستهدف عيوب إصلاح DNA الخاصة الناجمة عن الطفرات. وقد تزيد حساسية الكيميائي والإشعاعي وفاعلية المناعي وتتيح تطوير أهداف علاجية جديدة. ومشاركة الحاملين في برامج التحري والاستشارة المنتظمة حيوية لتدبير الخطر وزيادة إمكانات العلاج بالتشخيص المبكر.