Ce este mutația MUTYH? Riscul căror tipuri de cancer îl crește?

Ce este gena MUTYH?

Gena MUTYH (MutY homolog) are un rol esențial în repararea ADN-ului . Ea codifică adenin-ADN-glicozilaza, o enzimă care corectează leziunile oxidative ale ADN-ului din celule. Recunoscând și corectând leziunile ADN provocate de stresul oxidativ, gena MUTYH protejează integritatea genetică a celulelor.

ADN-ul este deteriorat în mod constant de diverși factori interni și externi. În special, moleculele numite specii reactive de oxigen (ROS) pot provoca oxidarea bazelor ADN. Aceste leziuni oxidative pot produce mutații, care pot duce la creșterea necontrolată și transformarea canceroasă a celulelor. Prin repararea lor, gena MUTYH are un rol esențial în reducerea riscului de cancer.

Funcția genei MUTYH

Enzima produsă de gena MUTYH se ocupă în special de perechile de baze deteriorate numite 8-oxo-G (8-oxoG), care apar prin oxidarea guaninei. În mod normal, 8-oxoG se poate lega în mod greșit de guanină în loc de adenină în lanțul ADN. Aceste împerecheri greșite pot provoca, în timpul replicării ADN-ului , erori și, în consecință, mutații.

Gena MUTYH recunoaște și corectează aceste împerecheri greșite, asigurând copierea corectă a ADN-ului. Procesul se desfășoară printr-un mecanism numit reparare prin excizie de baze (BER). MUTYH îndepărtează adenina greșită și permite introducerea bazei corecte în locul ei. Astfel, integritatea ADN-ului este menținută, iar celulele își pot continua funcțiile normale.

Efectele mutațiilor MUTYH

În gena MUTYH, mutațiile reduc sau elimină complet eficiența acestui mecanism de reparare. În timp, acest lucru poate crește acumularea leziunilor ADN și a modificărilor genetice care pot duce la diverse cancere. Mutațiile MUTYH sunt asociate în special cu un sindrom ereditar de polipoză, numit polipoză asociată MUTYH (MAP) . MAP implică numeroși polipi de colon și un risc crescut de cancer de colon și de alte tipuri de cancer.

Mutațiile MUTYH pot crește și riscul altor cancere, precum cele de intestin subțire, tiroidă, ovar și vezică urinară.

Ce este mutația ereditară MUTYH? Informații generale pentru purtători

Persoanele cu o mutație ereditară MUTYH o moștenesc de la părinți. Astfel de modificări ale genei MUTYH implică un risc crescut pentru anumite tipuri de cancer.

Cum se moștenesc mutațiile MUTYH

Mutațiile MUTYH se transmit autozomal recesiv . Pentru ca efectele mutației să se manifeste, este necesară moștenirea unei gene mutante de la fiecare părinte . Cu alte cuvinte, o persoană poate avea două mutații MUTYH dacă primește câte o genă mutantă de la fiecare părinte. Există însă și persoane cu o singură genă mutantă, numite purtători ai mutației.

Riscuri pentru purtători

Purtători ai unei singure mutații MUTYH: O persoană care are o singură mutație MUTYH este, în general, sănătoasă și nu prezintă semne evidente de boală. Totuși, riscul de cancer de colon poate fi ușor crescut, mai ales dacă există antecedente familiale. Copiii purtătorilor riscă să aibă două gene mutante dacă și celălalt părinte este purtător al unei mutații MUTYH.

Persoane cu două mutații MUTYH: Persoanele cu două mutații MUTYH dezvoltă o afecțiune numită polipoză asociată MUTYH (MAP). La acestea pot apărea numeroși polipi în colon și rect, care se pot transforma în timp în cancer. Riscul altor cancere, precum cele de intestin subțire, tiroidă, ovar și vezică urinară, este de asemenea crescut.

Consiliere genetică pentru persoanele cu mutație ereditară MUTYH

Consilierea genetică ajută persoanele cu mutație MUTYH și familiile lor să înțeleagă și să gestioneze riscurile de cancer. Consilierii genetici oferă informații despre screening și măsuri preventive. De exemplu, screeningul pentru cancer de colon ar trebui început mai devreme și efectuat mai frecvent. Pot fi recomandate și alte investigații, precum endoscopia digestivă superioară și analiza urinei.

Planificarea familială și mutația ereditară MUTYH

Persoanele cu mutații MUTYH ar trebui să primească și consiliere genetică privind planificarea familială. Dacă ambii părinți sunt purtători, copiii lor riscă să aibă două gene mutante, ceea ce crește probabilitatea de a dezvolta MAP. De aceea, este important să primească informații despre testarea genetică prenatală și alte opțiuni de planificare familială.

Riscul căror cancere îl crește mutația ereditară MUTYH?

Mai jos sunt detaliate riscurile de cancer care cresc cel mai mult la persoanele cu mutații MUTYH.

Cancer colorectal

Riscul de cancer colorectal:

• Persoane cu două mutații MUTYH: La persoanele cu mutații MUTYH, în special la cele cu două mutații (afecțiune cunoscută drept polipoză asociată MUTYH sau MAP), riscul de cancer colorectal crește semnificativ. La acestea, riscul de cancer colorectal pe durata vieții variază între 43% și 63% . În absența screeningului regulat, riscul poate ajunge la 80-90%.
• Purtători ai unei singure mutații MUTYH: La persoanele cu o singură mutație MUTYH, riscul poate fi ușor crescut, mai ales dacă există antecedente familiale de cancer colorectal. Creșterea riscului nu este însă la fel de mare ca la persoanele cu două mutații.

Cancer de intestin subțire

Riscul de cancer de intestin subțire:

• Persoanele cu două mutații MUTYH au și un risc crescut de cancer de intestin subțire. Riscul de a dezvolta polipi în intestinul subțire și, ulterior, cancer este ridicat la persoanele cu mutații MUTYH.

Cancer tiroidian

Riscul de cancer tiroidian:

• Riscul de cancer tiroidian poate crește la persoanele cu mutații MUTYH. Acest risc este mai evident mai ales la cele cu două mutații.

Cancer ovarian (al ovarelor)

Riscul de cancer ovarian:

• Femeile cu mutații MUTYH pot avea un risc crescut de cancer ovarian. Amploarea creșterii nu este însă la fel de mare ca în cazul riscului de cancer colorectal.

Cancer de vezică urinară

Riscul de cancer de vezică urinară:

• Riscul de cancer de vezică urinară este crescut și la persoanele cu două mutații MUTYH. El poate fi mai evident mai ales la cele cu sindrom de polipoză asociată MUTYH (MAP).

Alte tipuri de cancer

Cancere extraintestinale:

• Pe lângă cancerele de tiroidă, ovar și vezică urinară, în cazuri rare poate crește și riscul altor cancere la persoanele cu mutații MUTYH. De exemplu, unele studii sugerează că mutația ar putea crește riscul de melanom, cancer pancreatic și cancer endometrial.

Cum ar trebui gestionat riscul la persoanele cu mutație ereditară MUTYH?

Pentru persoanele cu mutații MUTYH se recomandă screening regulat pentru cancer, care poate include:

• Colonoscopie: Ar trebui începută la o vârstă mai mică și efectuată mai frecvent.
• Endoscopie digestivă superioară: Poate fi efectuată pentru examinarea stomacului și intestinului subțire.
• Analiza urinei: Poate fi efectuată pentru a căuta sânge în urină.

Persoanele cu două mutații MUTYH pot necesita intervenție chirurgicală pentru cancerul de colon sau pentru polipi. În aceste situații poate fi recomandată îndepărtarea unei porțiuni mai mari din colon.

Cum ar trebui tratat cancerul la persoanele cu mutații MUTYH?

Persoanele cu mutații MUTYH necesită o abordare specială în tratamentul cancerului. MUTYH este o enzimă cu un rol important în repararea bazelor ADN; de aceea, repararea ineficientă a leziunilor ADN la persoanele cu mutații MUTYH crește riscul de cancer. La persoanele deja diagnosticate cu cancer, poate fi astfel mai mare probabilitatea de a prezenta dMMR, MSI-H și TMB-H . Strategiile terapeutice ar trebui să vizeze defectele specifice de reparare care pot fi provocate de această mutație genetică.

Țintirea MUTYH în tratamentul cancerului

1. Răspunsul la chimioterapie și radioterapie:

   • Din cauza capacității reduse de a repara leziunile ADN, celulele cu mutații MUTYH pot fi mai sensibile la chimioterapie și radioterapie . Aceste terapii distrug celulele canceroase producând leziuni suplimentare în ADN-ul lor.
   • Exemplu: Studiile pe celule de cancer pancreatic au arătat că inhibarea MUTYH reduce supraviețuirea celulară și crește sensibilitatea la chimioterapie.

2. Inhibitorii polimerazelor și enzimele de reparare a ADN-ului:

   • Defectele de reparare a ADN-ului provocate de mutațiile MUTYH pot fi tratate și prin țintirea altor enzime de reparare. Aceste terapii pot împiedica creșterea celulelor canceroase prin inhibarea enzimelor care îndeplinesc funcțiile MUTYH.
   • Exemplu: Se știe că MUTYH și OGG1 lucrează împreună pentru a elimina 8-oxoG din ADN. Prin urmare, terapiile care țintesc OGG1 pot amplifica și leziunile provocate de mutațiile MUTYH.

3. Imunoterapie:

   • Leziunile ADN acumulate în celulele canceroase pot deveni mai ușor de recunoscut de către sistemul imunitar. Acest lucru poate crește eficacitatea imunoterapiilor . La persoanele cu mutații MUTYH, imunoterapiile pot spori capacitatea sistemului imunitar de a recunoaște și distruge celulele canceroase.

4. Consiliere genetică și screening:

   • Persoanele cu mutații MUTYH ar trebui incluse în programe regulate de consiliere genetică și screening. Aceste investigații permit diagnosticarea și tratarea precoce a cancerului.
   • Exemplu: Screeningul prin colonoscopie este o metodă frecvent recomandată persoanelor cu mutații MUTYH pentru a reduce riscul de cancer colorectal.

5. Noi ținte terapeutice:

   • Având în vedere rolul MUTYH în gestionarea stresului oxidativ celular, modularea acestei proteine poate reprezenta o țintă importantă pentru noi abordări terapeutice. Studiile viitoare ar putea crește sensibilitatea celulelor canceroase la chimioterapie și ar putea îmbunătăți prognosticul pacienților prin țintirea funcțiilor specifice ale MUTYH.

Concluzie

Tratamentul cancerului la persoanele cu mutații MUTYH necesită abordări personalizate care să vizeze defectele specifice de reparare a ADN-ului provocate de mutațiile genetice. Aceste abordări pot crește sensibilitatea la chimioterapie și radioterapie, pot îmbunătăți eficacitatea imunoterapiilor și pot permite dezvoltarea unor noi ținte terapeutice. Participarea regulată la programe de screening și consiliere genetică este esențială pentru gestionarea riscului de cancer și pentru sporirea posibilităților de tratament prin diagnostic precoce.