جهش MUTYH چیست و خطر کدام سرطان را افزایش می‌دهد؟

ژن MUTYH چیست؟

ژن MUTYH (MutY homolog)، در ترمیم DNA نقشی حیاتی دارد. آنزیم آدنین DNA گلیکوزیلاز را رمزگذاری می‌کند که آسیب اکسیداتیو DNA سلول را اصلاح می‌کند. با شناسایی و ترمیم آسیب ناشی از استرس اکسیداتیو، یکپارچگی ژنتیکی سلول را حفظ می‌کند.

DNA پیوسته در اثر عوامل درونی و بیرونی آسیب می‌بیند. به‌ویژه گونه‌های واکنش‌پذیر اکسیژن (ROS) می‌توانند بازهای آن را اکسید کنند. این آسیب‌ها ممکن است جهش و رشد بی‌مهار و سرطانی شدن ایجاد کنند. ژن MUTYH با ترمیم آسیب اکسیداتیو، در کاهش خطر نقشی حیاتی دارد.

عملکرد ژن MUTYH

آنزیم حاصل به‌ویژه با جفت‌باز آسیب‌دیده 8-اکسو-G (8-oxoG) ناشی از اکسیداسیون گوانین سروکار دارد. در حالت طبیعی، 8-oxoG می‌تواند در زنجیره DNA به‌جای آدنین به‌اشتباه به گوانین متصل شود. این جفت‌شدن نادرست هنگام همانندسازی DNA ممکن است خطا و درنتیجه جهش ایجاد کند.

ژن MUTYH جفت‌باز نادرست را شناسایی و اصلاح و کپی درست DNA را ممکن می‌کند. فرایند با سازوکار ترمیم برداشت باز (BER) انجام می‌شود. MUTYH آدنین نادرست را حذف و جایگزینی باز درست را ممکن می‌کند؛ یکپارچگی DNA و عملکرد طبیعی سلول حفظ می‌شود.

اثرات جهش‌های MUTYH

در ژن MUTYH، جهش‌ها کارایی ترمیم را کم یا کاملاً حذف می‌کنند. آسیب DNA و تغییرات ژنتیکی بالقوه سرطان‌زا با زمان انباشته می‌شوند. به‌ویژه جهش MUTYH با سندرم پولیپوز ارثی پولیپوز مرتبط با MUTYH (MAP) ارتباط دارد. MAP شامل پولیپ‌های متعدد کولون و خطر بیشتر سرطان کولون و انواع دیگر است.

جهش MUTYH همچنین ممکن است خطر روده باریک، تیروئید، تخمدان و مثانه را بیشتر کند.

جهش ارثی MUTYH چیست؟ اطلاعات عمومی حاملان

حامل جهش ارثی، آن را از والدین می‌گیرد. این تغییر ژن MUTYH با خطر بیشتر برخی سرطان‌ها همراه است.

شیوه وراثت جهش MUTYH

جهش‌های MUTYH الگوی وراثت اتوزومال مغلوب دارند؛ یعنی برای بروز اثر، ژن جهش‌یافته باید از هر دو والد دریافت شود. داشتن دو جهش MUTYH با دریافت یک ژن جهش‌یافته از هر والد ممکن است. افرادی با فقط یک ژن جهش‌یافته نیز وجود دارند که حامل نامیده می‌شوند.

خطرهای افراد حامل

حامل یک جهش MUTYH: فرد دارای فقط یک جهش MUTYH معمولاً سالم و بی‌علامت است، اما ممکن است خطر اندکی بیشتر کولون، به‌ویژه با سابقه خانوادگی، داشته باشد. اگر والد دیگر هم حامل MUTYH باشد، فرزندان در معرض دریافت دو ژن جهش‌یافته‌اند.

افراد دارای دو جهش MUTYH: دو جهش MUTYH موجب پولیپوز مرتبط با MUTYH (MAP) می‌شوند. ممکن است پولیپ‌های متعدد کولون و رکتوم ایجاد و با زمان سرطانی شوند. خطر سرطان روده باریک، تیروئید، تخمدان و مثانه نیز بیشتر است.

مشاوره ژنتیک حاملان جهش ارثی MUTYH

مشاوره به فرد و خانواده برای فهم و مدیریت خطر کمک می‌کند. مشاور درباره غربالگری و پیشگیری توضیح می‌دهد. مثلاً در حامل MUTYH، غربالگری کولون باید زودتر و مکررتر باشد. آندوسکوپی فوقانی و آزمایش ادرار نیز ممکن است توصیه شوند.

برنامه‌ریزی خانواده و جهش ارثی MUTYH

حامل MUTYH برای برنامه‌ریزی خانواده نیز باید مشاوره بگیرد. اگر هر دو والد حامل MUTYH باشند، کودک در خطر دو ژن جهش‌یافته و احتمال بیشتر MAP است. آگاهی از آزمایش ژنتیک پیش از تولد و دیگر گزینه‌ها مهم است.

جهش ارثی MUTYH خطر کدام سرطان‌ها را بیشتر می‌کند؟

خطرهای دارای بیشترین افزایش در حاملان MUTYH چنین‌اند:

سرطان کولورکتال

خطر سرطان کولورکتال:

• افراد دارای دو جهش MUTYH: در حامل MUTYH، به‌ویژه با دو جهش، یعنی پولیپوز مرتبط با MUTYH یا MAP، خطر کولورکتال به‌طور مهمی بیشتر است. در این افراد، خطر مادام‌العمر کولورکتال از 43% تا 63% است. بدون غربالگری منظم ممکن است به 80-90% برسد.
• حامل یک جهش MUTYH: در افراد حامل یک جهش MUTYH، به‌ویژه با سابقه خانوادگی سرطان کولورکتال، خطر ممکن است کمی افزایش یابد. اما این افزایش به‌اندازه افراد دارای دو جهش نیست.

سرطان روده باریک

خطر سرطان روده باریک:

• در افراد دارای دو جهش MUTYH، خطر سرطان روده باریک نیز افزایش می‌یابد. احتمال تشکیل پولیپ در روده باریک و درنتیجه ایجاد سرطان، در حاملان جهش MUTYH بالاست.

سرطان تیروئید

خطر سرطان تیروئید:

• در افراد حامل جهش MUTYH، خطر ابتلا به سرطان تیروئید ممکن است افزایش یابد. این خطر به‌ویژه در افراد دارای دو جهش آشکارتر است.

سرطان تخمدان

خطر سرطان تخمدان:

• در زنان حامل جهش MUTYH، خطر سرطان تخمدان ممکن است افزایش یابد. اما اندازه این افزایش خطر به‌اندازه خطر سرطان کولورکتال زیاد نیست.

سرطان مثانه

خطر سرطان مثانه:

• در افراد دارای دو جهش MUTYH، خطر سرطان مثانه نیز افزایش یافته است. این خطر به‌ویژه در افراد دارای سندرم پولیپوز مرتبط با MUTYH (MAP) ممکن است آشکارتر باشد.

سرطان‌های دیگر

سرطان‌های خارج‌روده‌ای:

• علاوه بر تیروئید، تخمدان و مثانه، به‌ندرت خطر سرطان‌های دیگر هم در حامل MUTYH بیشتر است. برخی مطالعات افزایش خطر ملانوم، پانکراس و آندومتر را پیشنهاد می‌کنند.

مدیریت خطر در حاملان جهش ارثی MUTYH چگونه باشد؟

غربالگری منظم برای حامل MUTYH توصیه می‌شود و ممکن است شامل این موارد باشد:

• کولونوسکوپی: باید زودتر شروع و مکررتر انجام شود.
• آندوسکوپی فوقانی: برای بررسی معده و روده باریک قابل‌انجام است.
• آزمایش ادرار: برای جست‌وجوی خون در ادرار قابل‌انجام است.

در افراد دارای دو جهش MUTYH، برای سرطان کولون یا پولیپ ممکن است جراحی لازم شود. در این صورت ممکن است برداشتن بخش بزرگ‌تری از بافت کولون توصیه شود.

درمان سرطان در حامل جهش MUTYH چگونه باشد؟

حاملان جهش MUTYH به رویکرد ویژه درمان نیاز دارند. MUTYH آنزیمی مهم در ترمیم باز DNA است و در افراد دارای جهش MUTYH، ترمیم ناکافی آسیب، خطر سرطان را افزایش می‌دهد. بنابراین در فرد تشخیص‌گرفته، احتمال وجود dMMR, MSI-H و TMB-H ممکن است بیشتر باشد. راهبرد درمان باید نقص ترمیمی مشخص ناشی از جهش را هدف بگیرد.

هدف گرفتن MUTYH در درمان سرطان

1. پاسخ به شیمی‌درمانی و پرتودرمانی:

   • سلول حامل جهش MUTYH به‌علت کاهش توان ترمیم آسیب DNA ممکن است به شیمی‌درمانی و پرتودرمانی حساس‌تر باشد. این درمان‌ها با آسیب بیشتر به DNA سلول سرطانی، آن را می‌کشند.
   • مثال: مطالعات سلول سرطان پانکراس نشان داده‌اند مهار MUTYH بقا را کم و حساسیت به شیمی‌درمانی را بیشتر می‌کند.

2. مهارکننده‌های پلیمراز و آنزیم‌های ترمیم DNA:

   • نقص ترمیم ناشی از جهش MUTYH را می‌توان با هدف گرفتن سایر آنزیم‌های ترمیم نیز درمان کرد. این درمان‌ها با مهار آنزیم‌های انجام‌دهنده عملکرد MUTYH، ممکن است رشد سرطان را متوقف کنند.
   • مثال: شناخته شده MUTYH و OGG1 با هم 8-oxoG را از DNA خارج می‌کنند. بنابراین هدف گرفتن OGG1 نیز ممکن است آسیب ناشی از جهش MUTYH را افزایش دهد.

3. ایمنی‌درمانی:

   • آسیب DNA انباشته در سلول سرطانی، آن را برای دستگاه ایمنی شناسایی‌پذیرتر می‌کند. این وضعیت می‌تواند ایمنی‌درمانی را مؤثرتر کند. در حامل MUTYH، ایمنی‌درمانی ممکن است توان شناخت و نابودی سرطان را بیشتر کند.

4. مشاوره ژنتیک و غربالگری:

   • حامل MUTYH باید منظم در برنامه مشاوره و غربالگری باشد؛ این برنامه تشخیص و درمان زودرس را ممکن می‌کند.
   • مثال: کولونوسکوپی برای کاهش خطر کولورکتال در حامل جهش MUTYH مکرراً توصیه می‌شود.

5. هدف‌های درمانی تازه:

   • با توجه به نقش MUTYH در مقابله با استرس اکسیداتیو، تنظیم این پروتئین ممکن است هدف مهم توسعه درمان جدید باشد. مطالعات آینده با هدف گرفتن عملکرد مشخص MUTYH می‌توانند حساسیت سرطان به شیمی‌درمانی و پیش‌آگهی بیمار را بهتر کنند.

نتیجه‌گیری

درمان سرطان حاملان جهش MUTYH به رویکرد اختصاصی هدف‌گیرنده نقص ترمیم DNA ناشی از جهش نیاز دارد. این رویکردها ممکن است حساسیت به شیمی‌درمانی و پرتودرمانی و اثربخشی ایمنی‌درمانی را افزایش دهند و هدف‌های تازه ایجاد کنند. غربالگری منظم و مشاوره ژنتیک برای حامل جهش MUTYH، در مدیریت خطر و افزایش فرصت درمان با تشخیص زودرس حیاتی است.