Что такое мутация MUTYH и риск каких опухолей она повышает?

Что такое ген MUTYH?

Ген MUTYH (MutY homolog) участвует в репарации ДНК и играет в ней жизненно важную роль. Он кодирует аденин-ДНК-гликозилазу — фермент, исправляющий окислительные повреждения ДНК в клетках. Распознавая и исправляя повреждения, вызванные окислительным стрессом, MUTYH сохраняет генетическую целостность клеток.

ДНК постоянно повреждается под действием внешних и внутренних факторов. В частности, молекулы активных форм кислорода (ROS) могут окислять основания ДНК. Такие повреждения способны приводить к мутациям, неконтролируемому росту клеток и их злокачественному перерождению. Исправляя окислительные повреждения, MUTYH играет ключевую роль в снижении риска рака.

Функция гена MUTYH

Фермент, вырабатываемый геном MUTYH, особенно связан с повреждёнными парами оснований 8-оксо-G (8-oxoG), образующимися при окислении гуанина. Обычно 8-oxoG может ошибочно связываться в цепи ДНК с гуанином вместо аденина. Такие неправильные пары вызывают ошибки при репликации ДНК и в результате — мутации.

MUTYH распознаёт и исправляет неправильные пары оснований, обеспечивая точное копирование ДНК. Это происходит через эксцизионную репарацию оснований (BER). MUTYH удаляет ошибочный аденин и обеспечивает встраивание правильного основания. Так сохраняется целостность ДНК и нормальное функционирование клеток.

Последствия мутаций MUTYH

Возникающие в гене MUTYH мутации снижают эффективность этого механизма репарации либо полностью устраняют её. Повреждения ДНК накапливаются со временем, как и генетические изменения, способные привести к разным видам рака. В частности, мутации MUTYH связаны с наследственным синдромом полипоза — MUTYH-ассоциированным полипозом (MAP). MAP включает многочисленные полипы толстой кишки и повышенный риск рака толстой кишки и других опухолей.

Мутации MUTYH также могут повышать риск рака тонкой кишки, щитовидной железы, яичников, мочевого пузыря и других опухолей.

Что такое наследственная мутация MUTYH? Общие сведения для носителей

Люди с наследственной мутацией MUTYH получают её от родителей. Такие изменения гена связаны с повышенным риском некоторых видов рака.

Как наследуется мутация MUTYH?

Мутации MUTYH имеют аутосомно-рецессивный тип наследования. Это означает, что для проявления последствий мутации необходимо получить мутантный ген от обоих родителей. Две мутации MUTYH возникают у человека при получении по одному мутантному гену от каждого родителя. Есть и люди только с одним мутантным геном — их называют носителями.

Риски для носителей

Носители одной мутации MUTYH: Если человек несёт только одну мутацию MUTYH, он обычно здоров и не имеет явных симптомов заболевания. Однако риск рака толстой кишки может быть немного повышен, особенно при семейном анамнезе этого рака. Дети носителей могут получить два мутантных гена, если второй родитель тоже является носителем мутации MUTYH.

Люди с двумя мутациями MUTYH: При двух мутациях MUTYH развивается MUTYH-ассоциированный полипоз (MAP). В толстой и прямой кишке может возникать много полипов, которые со временем способны стать злокачественными. Также повышен риск других опухолей, включая рак тонкой кишки, щитовидной железы, яичников и мочевого пузыря.

Генетическое консультирование при наследственной мутации MUTYH

Генетическое консультирование помогает носителям MUTYH и их семьям понять и контролировать онкологические риски. Консультанты предоставляют сведения о скрининге и профилактике. Например, скрининг рака толстой кишки у носителей MUTYH должен начинаться раньше и проводиться чаще. Также могут рекомендовать другие методы, включая верхнюю эндоскопию и анализ мочи.

Планирование семьи и наследственная мутация MUTYH

Носителям MUTYH следует получить генетическую консультацию и по планированию семьи. Если оба родителя являются носителями, ребёнок может получить два мутантных гена, что повышает вероятность MAP. Поэтому важно узнать о пренатальных генетических тестах и других вариантах планирования семьи.

Риск каких опухолей повышает наследственная мутация MUTYH?

Ниже подробно перечислены онкологические риски, наиболее повышенные у носителей мутации MUTYH.

Колоректальный рак

Риск колоректального рака:

• Люди с двумя мутациями MUTYH: У носителей MUTYH, особенно при двух мутациях — состоянии, известном как MUTYH-ассоциированный полипоз, или MAP, — риск колоректального рака значительно повышен. У них пожизненный риск колоректального рака составляет от 43% до 63%. Без регулярного скрининга риск может достигать 80-90%.
• Носители одной мутации MUTYH: При одной мутации MUTYH риск может быть немного повышен, особенно при семейном анамнезе колоректального рака. Но увеличение не столь велико, как у людей с двумя мутациями.

Рак тонкой кишки

Риск рака тонкой кишки:

• При двух мутациях MUTYH риск рака тонкой кишки тоже повышен. У носителей MUTYH высок риск полипов в тонкой кишке и последующего развития рака.

Рак щитовидной железы

Риск рака щитовидной железы:

• У носителей MUTYH риск рака щитовидной железы может повышаться. Особенно заметно это у людей с двумя мутациями.

Рак яичников

Риск рака яичников:

• У женщин с мутацией MUTYH риск рака яичников может быть повышен. Но величина увеличения меньше, чем для колоректального рака.

Рак мочевого пузыря

Риск рака мочевого пузыря:

• При двух мутациях MUTYH риск рака мочевого пузыря также повышен. Это может быть особенно выражено при синдроме MUTYH-ассоциированного полипоза (MAP).

Другие виды рака

Внекишечные опухоли:

• Помимо рака щитовидной железы, яичников и мочевого пузыря, в редких случаях у носителей MUTYH может повышаться риск других опухолей. Например, некоторые исследования предполагают повышение риска меланомы, рака поджелудочной железы и эндометрия.

Как контролировать риски при наследственной мутации MUTYH?

Носителям MUTYH рекомендуется регулярный онкологический скрининг, который может включать:

• Колоноскопию: Следует начинать раньше и проводить чаще.
• Верхнюю эндоскопию: Может проводиться для исследования желудка и тонкой кишки.
• Анализ мочи: Может проводиться для выявления крови в моче.

Людям с двумя мутациями MUTYH может потребоваться операция по поводу рака толстой кишки или полипов. В таком случае могут рекомендовать удаление более обширного участка кишки.

Как лечить рак у носителей мутации MUTYH?

Носителям MUTYH нужен особый подход к лечению рака. MUTYH — фермент, играющий важную роль в репарации оснований ДНК; при его мутациях неэффективное исправление повреждений повышает риск рака. Поэтому у людей с диагностированным раком может быть выше вероятность dMMR, MSI-H и TMB-H. Стратегии лечения должны воздействовать на специфические дефекты репарации, которые может вызывать эта мутация.

Воздействие на MUTYH в лечении рака

1. Ответ на химиотерапию и лучевую терапию:

   • Из-за сниженной способности исправлять повреждения ДНК клетки с мутацией MUTYH могут быть более чувствительны к химиотерапии и лучевой терапии. Эти методы убивают опухолевые клетки, вызывая дополнительные повреждения их ДНК.
   • Пример: Исследования клеток рака поджелудочной железы показали, что подавление MUTYH снижает выживаемость клеток и повышает чувствительность к химиотерапии.

2. Ингибиторы полимераз и ферменты репарации ДНК:

   • Дефекты репарации ДНК, вызванные мутациями MUTYH, также могут быть мишенью лечения через другие ферменты репарации. Подавление ферментов, выполняющих функции MUTYH, может препятствовать росту опухолевых клеток.
   • Пример: Известно, что MUTYH и OGG1 совместно удаляют 8-oxoG из ДНК. Поэтому лечение, направленное на OGG1, тоже может усиливать повреждения, обусловленные мутациями MUTYH.

3. Иммунотерапия:

   • Накопленные повреждения ДНК опухолевых клеток могут облегчать их распознавание иммунной системой. Это способно повышать эффективность иммунотерапии. У носителей MUTYH иммунотерапия может усиливать способность иммунной системы распознавать и уничтожать опухолевые клетки.

4. Генетическое консультирование и скрининг:

   • Носителей MUTYH следует регулярно включать в программы генетического консультирования и скрининга, позволяющие рано выявлять и лечить рак.
   • Пример: Колоноскопия — часто рекомендуемый носителям MUTYH метод скрининга для снижения риска колоректального рака.

5. Новые терапевтические мишени:

   • Учитывая роль MUTYH в противодействии клеточному окислительному стрессу, модуляция этого белка может стать важной мишенью новых терапевтических подходов. Будущие исследования специфических функций MUTYH могут повысить чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии и улучшить прогноз пациентов.

Заключение

Лечение рака у носителей MUTYH требует индивидуальных подходов, направленных на специфические дефекты репарации ДНК, обусловленные генетическими мутациями. Они могут повышать чувствительность к химиотерапии и облучению, усиливать эффективность иммунотерапии и способствовать разработке новых терапевтических мишеней. Регулярное участие носителей MUTYH в программах скрининга и генетического консультирования жизненно важно для контроля риска и расширения возможностей лечения благодаря раннему выявлению.