MUTYH mutasiyası nədir? Hansı xərçəngin riskini artırır?

MUTYH geni nədir?

MUTYH (MutY homolog) geni DNA-nın təmirində həyati rol oynayır. Bu gen hüceyrələrdə DNA-nın oksidləşdirici zədələnməsini düzəldən adenin DNA qlikozilaza fermentini kodlaşdırır. MUTYH geni oksidləşdirici stressin yaratdığı DNA zədələrini tanıyıb düzəldərək hüceyrələrin genetik bütövlüyünü qoruyur.

DNA müxtəlif xarici və daxili amillər səbəbindən daim zədələnir. Xüsusilə reaktiv oksigen növləri (ROS) adlanan molekullar DNA əsaslarının oksidləşməsinə səbəb ola bilər. Bu cür oksidləşdirici zədələr mutasiyalara, onlar isə hüceyrələrin nəzarətsiz böyüməsinə və xərçəngləşməsinə gətirə bilər. MUTYH geni bu zədələri təmir etməklə xərçəng riskinin azaldılmasında mühüm rol oynayır.

MUTYH geninin funksiyası

MUTYH geninin istehsal etdiyi ferment xüsusilə quaninin oksidləşməsi nəticəsində yaranan, 8-okso-G (8-oxoG) adlanan zədələnmiş əsas cütləri ilə işləyir. Normalda 8-oxoG DNA zəncirində adenin əvəzinə səhvən quaninə bağlana bilər. Bu yanlış cütləşmələr DNA replikasiyası zamanı xətalara və nəticədə mutasiyalara səbəb ola bilər.

MUTYH geni bu yanlış əsas cütləşmələrini tanıyıb düzəldərək DNA-nın düzgün surətinin çıxarılmasını təmin edir. Bu proses əsasların eksiziya təmiri (BER) adlanan DNA təmir mexanizmi ilə həyata keçirilir. MUTYH yanlış adenini çıxarır və yerinə düzgün əsasın əlavə olunmasını təmin edir. Beləliklə, DNA-nın bütövlüyü qorunur və hüceyrələr normal funksiyalarını davam etdirirlər.

MUTYH mutasiyalarının təsirləri

MUTYH genində yaranan mutasiyalar bu təmir mexanizminin effektivliyini azaldır və ya onu tamamilə aradan qaldırır. Bu, DNA-da toplanan zədələrin zamanla artmasına və müxtəlif xərçəng növlərinə səbəb ola biləcək genetik dəyişikliklərin yığılmasına gətirə bilər. Xüsusilə MUTYH mutasiyaları irsi polipoz sindromu olan MUTYH ilə əlaqəli polipoz (MAP) ilə əlaqəlidir. MAP çoxsaylı yoğun bağırsaq polipləri ilə yanaşı, yoğun bağırsaq və digər xərçəng növlərinin artmış riskini əhatə edir.

MUTYH mutasiyaları həmçinin nazik bağırsaq, qalxanabənzər vəzi, yumurtalıq, sidik kisəsi kimi digər xərçəng növlərinin riskini də artıra bilər.

İrsi MUTYH mutasiyası nədir? Daşıyıcılar üçün ümumi məlumat

İrsi MUTYH mutasiyası daşıyan şəxslər bu mutasiyanı valideynlərindən alırlar. MUTYH genindəki belə dəyişikliklər bəzi xərçəng növlərinə qarşı artmış risk daşıyır.

MUTYH mutasiyasının irsən ötürülmə forması

MUTYH mutasiyaları autosom-resessiv irsiyyət modelinə malikdir. Bu o deməkdir ki, mutasiyanın təsirlərinin üzə çıxması üçün hər iki valideyndən mutant gen alınmalıdır . Yəni bir insanda iki MUTYH mutasiyasının olması hər valideyndən bir mutant gen alması ilə mümkündür. Bununla yanaşı, yalnız bir mutant geni olan şəxslər də var və onlar mutasiya daşıyıcısı adlandırılır.

Daşıyıcı şəxslər üçün risklər

Bir MUTYH mutasiyası daşıyan şəxslər: Bir insan yalnız bir MUTYH mutasiyası daşıyırsa, adətən sağlam olur və aydın xəstəlik əlaməti göstərmir. Lakin bu şəxslərdə, xüsusilə ailədə yoğun bağırsaq xərçəngi tarixçəsi varsa, yoğun bağırsaq xərçəngi riski bir qədər arta bilər. Digər valideyn də MUTYH mutasiyası daşıyıcısıdırsa, daşıyıcı şəxslərin uşaqlarının iki mutant geni almaq riski olur.

İki MUTYH mutasiyası olan şəxslər: İki MUTYH mutasiyası olan şəxslərdə MUTYH ilə əlaqəli polipoz (MAP) kimi tanınan vəziyyət inkişaf edir. Bu insanlarda yoğun bağırsaq və düz bağırsaqda çoxlu polip yarana bilər və həmin poliplər zamanla xərçəngə çevrilə bilər. Həmçinin nazik bağırsaq, qalxanabənzər vəzi, yumurtalıq və sidik kisəsi kimi digər xərçəng növlərinin riski də artmışdır.

İrsi MUTYH mutasiyası daşıyan şəxslər üçün genetik məsləhət

MUTYH mutasiyası daşıyan şəxslər üçün genetik məsləhət həmin insanın və ailəsinin xərçəng risklərini anlamasına və idarə etməsinə kömək edir. Genetik məsləhətçilər mutasiya daşıyan şəxslərə xərçəng skrininqi və profilaktik tədbirlər barədə məlumat verirlər. Məsələn, MUTYH mutasiyası daşıyan şəxslərdə yoğun bağırsaq xərçəngi skrininqi daha erkən yaşda başlamalı və daha tez-tez aparılmalıdır. Həmçinin yuxarı endoskopiya və sidik analizi kimi başqa skrininq üsulları da tövsiyə edilə bilər.

Ailə planlaşdırılması və irsi MUTYH mutasiyası

MUTYH mutasiyası daşıyan şəxslər ailə planlaşdırılması barədə də genetik məsləhət almalıdırlar. Hər iki valideyn MUTYH mutasiyası daşıyıcısıdırsa, uşaqlarının iki mutant geni almaq riski var və bu, MAP inkişafı ehtimalını artırır. Buna görə belə şəxslərin prenatal genetik testlər və digər ailə planlaşdırılması seçimləri barədə məlumat alması vacibdir.

İrsi MUTYH mutasiyası hansı xərçənglərin riskini artırır?

MUTYH mutasiyası daşıyan şəxslərdə ən çox artan xərçəng riskləri aşağıda ətraflı verilib.

Kolorektal xərçəng

Kolorektal xərçəng riski:

• İki MUTYH mutasiyası olan şəxslər: MUTYH mutasiyası daşıyan şəxslərdə, xüsusilə iki mutasiyası olanlarda (MUTYH ilə əlaqəli polipoz və ya MAP kimi tanınır), kolorektal xərçəng riski əhəmiyyətli dərəcədə artır. Bu şəxslərdə ömürboyu kolorektal xərçəng riski 43% ilə 63% arasında dəyişir. Müntəzəm skrininq aparılmasa, bu risk 80-90%-a çata bilər.
• Tək MUTYH mutasiyası daşıyan şəxslər: Bir MUTYH mutasiyası daşıyan şəxslərdə, xüsusilə ailədə kolorektal xərçəng tarixçəsi varsa, bu risk bir qədər arta bilər. Lakin risk artımı iki mutasiyası olan şəxslərdəki qədər yüksək deyil.

Nazik bağırsaq xərçəngi

Nazik bağırsaq xərçəngi riski:

• İki MUTYH mutasiyası olan şəxslərdə nazik bağırsaq xərçəngi riski də artır. MUTYH mutasiyası daşıyanlarda nazik bağırsaqda polip yaranması və bunun nəticəsində xərçəng inkişafı riski yüksəkdir.

Qalxanabənzər vəzi xərçəngi

Qalxanabənzər vəzi xərçəngi riski:

• MUTYH mutasiyası daşıyan şəxslərdə qalxanabənzər vəzi xərçəngi riski arta bilər. Xüsusilə iki mutasiyası olan şəxslərdə bu risk daha aydın görünür.

Yumurtalıq xərçəngi

Yumurtalıq xərçəngi riski:

• MUTYH mutasiyası daşıyan qadınlarda yumurtalıq xərçəngi riski artmış ola bilər. Lakin bu artım kolorektal xərçəng riskindəki qədər yüksək deyil.

Sidik kisəsi xərçəngi

Sidik kisəsi xərçəngi riski:

• İki MUTYH mutasiyası olan şəxslərdə sidik kisəsi xərçəngi riski də artmışdır. Bu risk xüsusilə MUTYH ilə əlaqəli polipoz (MAP) sindromu olanlarda daha aydın ola bilər.

Digər xərçəng növləri

Bağırsaqdan kənar xərçənglər:

• MUTYH mutasiyası daşıyan şəxslərdə qalxanabənzər vəzi, yumurtalıq və sidik kisəsi xərçəngləri ilə yanaşı, nadir hallarda başqa xərçəng növlərinin riski də arta bilər. Məsələn, bəzi tədqiqatlar bu mutasiyanın melanoma, mədəaltı vəzi və endometrium xərçəngi riskini artıra biləcəyini irəli sürür.

İrsi MUTYH mutasiyası daşıyan şəxslərdə risk necə idarə edilməlidir?

MUTYH mutasiyası daşıyan şəxslərə müntəzəm xərçəng skrininqi tövsiyə edilir. Bu müayinələrə aşağıdakılar daxil ola bilər:

• Kolonoskopiya: Daha erkən yaşda başlamalı və daha tez-tez aparılmalıdır.
• Yuxarı endoskopiya: Mədə və nazik bağırsağın müayinəsi üçün aparıla bilər.
• Sidik analizi: Sidikdə qan axtarmaq üçün aparıla bilər.

İki MUTYH mutasiyası olan şəxslərdə yoğun bağırsaq xərçəngi və ya poliplər üçün cərrahi müdaxilə lazım gələ bilər. Bu halda yoğun bağırsaq toxumasının daha geniş hissəsinin çıxarılması tövsiyə edilə bilər.

MUTYH mutasiyası daşıyan şəxslərdə xərçəng necə müalicə edilməlidir?

MUTYH mutasiyası daşıyan şəxslərin xərçəng müalicəsində xüsusi yanaşmaya ehtiyacı var. MUTYH DNA əsaslarının təmir mexanizmində mühüm rol oynayan fermentdir; buna görə MUTYH mutasiyası olanlarda DNA zədələrinin effektiv təmir edilə bilməməsi xərçəng riskini artırır. Bu səbəbdən xərçəng diaqnozu qoyulmuş şəxslərdə dMMR, MSI-H və TMB-H olma ehtimalı daha yüksək ola bilər. Müalicə strategiyaları bu genetik mutasiyanın yarada biləcəyi spesifik təmir qüsurlarını hədəfləməlidir.

Xərçəng müalicəsində MUTYH-nin hədəflənməsi

1. Kimyaterapiya və radioterapiyaya cavab:

   • MUTYH mutasiyası daşıyan hüceyrələr DNA zədələrini təmir etmək qabiliyyətinin azalması səbəbindən kimyaterapiya və radioterapiyaya daha həssas ola bilər. Bu müalicələr xərçəng hüceyrələrinin DNA-sında daha çox zədə yaradaraq onları öldürür.
   • Nümunə: Mədəaltı vəzi xərçəngi hüceyrələrində aparılmış tədqiqatlar MUTYH-nin zəiflədilməsinin hüceyrələrin sağqalımını azaltdığını və kimyaterapiyaya həssaslığı artırdığını göstərib.

2. Polimeraza inhibitorları və DNA təmir fermentləri:

   • MUTYH mutasiyalarının yaratdığı DNA təmir qüsurları digər DNA təmir fermentlərinin hədəflənməsi ilə də müalicə edilə bilər. Belə müalicələr MUTYH-nin funksiyalarını yerinə yetirən fermentləri inhibə edərək xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini əngəlləyə bilər.
   • Nümunə: MUTYH ilə OGG1-in birlikdə işləyərək 8-oxoG-ni DNA-dan çıxardığı məlumdur. Buna görə OGG1-i hədəfləyən müalicələr də MUTYH mutasiyalarının yaratdığı zədələri artıra bilər.

3. İmmunoterapiya:

   • Xərçəng hüceyrələrində toplanan DNA zədələri immun sistemi tərəfindən daha asan tanınan hala gəlir. Bu, immunoterapiyaların effektivliyini artıra bilər. MUTYH mutasiyası daşıyan şəxslərdə immunoterapiyalar immun sisteminin xərçəng hüceyrələrini tanımaq və məhv etmək qabiliyyətini artıra bilər.

4. Genetik məsləhət və skrininq:

   • MUTYH mutasiyası daşıyan şəxslər müntəzəm genetik məsləhət və skrininq proqramlarına daxil edilməlidir. Bu müayinələr xərçəngin erkən aşkarlanmasını və müalicəsini təmin edir.
   • Nümunə: Kolonoskopiya skrininqi MUTYH mutasiyası daşıyanlarda kolorektal xərçəng riskini azaltmaq üçün tez-tez tövsiyə edilən üsuldur.

5. Yeni terapevtik hədəflər:

   • MUTYH-nin hüceyrə səviyyəsində oksidləşdirici stressin öhdəsindən gəlməkdəki rolu nəzərə alındıqda, bu zülalın modulyasiyası yeni terapevtik yanaşmaların hazırlanmasında da mühüm hədəf ola bilər. Gələcək tədqiqatlar MUTYH-nin spesifik funksiyalarını hədəfləyərək xərçəng hüceyrələrinin kimyaterapiyaya həssaslığını artıra və xəstələrin proqnozunu yaxşılaşdıra bilər.

Nəticə

MUTYH mutasiyası daşıyan şəxslərdə xərçəng müalicəsi genetik mutasiyaların yaratdığı spesifik DNA təmir qüsurlarını hədəfləyən fərdiləşdirilmiş yanaşmalar tələb edir. Bu yanaşmalar kimyaterapiya və radioterapiyaya həssaslığı və immunoterapiyaların effektivliyini artıra, yeni terapevtik hədəflərin hazırlanmasına imkan verə bilər. MUTYH mutasiyası daşıyan şəxslərin müntəzəm skrininq və genetik məsləhət proqramlarına qatılması xərçəng riskinin idarə olunması və erkən diaqnozla müalicə imkanlarının artırılması baxımından həyati əhəmiyyət daşıyır.