Was ist eine MUTYH-Mutation und welche Krebsrisiken erhöht sie?

Was ist das MUTYH-Gen?

Das MUTYH-Gen (MutY homolog) spielt bei der DNA-Reparatur eine lebenswichtige Rolle. Es kodiert die Adenin-DNA-Glykosylase, ein Enzym, das oxidative Schäden an der DNA in Zellen korrigiert. Indem es durch oxidativen Stress verursachte DNA-Schäden erkennt und behebt, schützt das MUTYH-Gen die genetische Integrität der Zellen.

Die DNA wird durch äußere und innere Faktoren ständig geschädigt. Insbesondere reaktive Sauerstoffspezies (ROS) können DNA-Basen oxidieren. Solche oxidativen Schäden können Mutationen hervorrufen und dadurch unkontrolliertes Zellwachstum sowie eine Krebsentstehung auslösen. Durch die Reparatur dieser Schäden spielt MUTYH eine entscheidende Rolle bei der Verringerung des Krebsrisikos.

Funktion des MUTYH-Gens

Das von MUTYH gebildete Enzym wirkt insbesondere auf geschädigte Basenpaare namens 8-Oxo-G (8-oxoG), die durch die Oxidation von Guanin entstehen. Normalerweise kann sich 8-oxoG im DNA-Strang irrtümlich statt mit Adenin mit Guanin verbinden. Solche Fehlpaarungen können bei der DNA-Replikation zu Fehlern und schließlich zu Mutationen führen.

MUTYH erkennt und korrigiert diese Fehlpaarungen und ermöglicht so das korrekte Kopieren der DNA. Dies geschieht über den DNA-Reparaturmechanismus der Basenexzisionsreparatur (BER). MUTYH entfernt das falsche Adenin und ermöglicht den Einbau der richtigen Base. Dadurch bleibt die DNA-Integrität erhalten, und die Zellen können ihre normalen Funktionen fortsetzen.

Auswirkungen von MUTYH-Mutationen

Im MUTYH-Gen auftretende Mutationen verringern die Wirksamkeit dieses Reparaturmechanismus oder beseitigen sie vollständig. Dadurch können sich mit der Zeit DNA-Schäden und genetische Veränderungen ansammeln, die zu unterschiedlichen Krebsarten führen. Insbesondere sind MUTYH-Mutationen mit dem erblichen Polyposis-Syndrom MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) verbunden. MAP umfasst zahlreiche Dickdarmpolypen und ein erhöhtes Risiko für Dickdarmkrebs sowie andere Krebsarten.

MUTYH-Mutationen können auch das Risiko anderer Krebsarten erhöhen, etwa von Dünndarm-, Schilddrüsen-, Eierstock- und Blasenkrebs.

Was ist eine erbliche MUTYH-Mutation? Allgemeine Informationen für Betroffene

Menschen mit einer erblichen MUTYH-Mutation haben diese von ihren Eltern geerbt. Solche Veränderungen im MUTYH-Gen gehen mit einem erhöhten Risiko für bestimmte Krebsarten einher.

Vererbung von MUTYH-Mutationen

MUTYH-Mutationen folgen einem autosomal-rezessiven Erbgang. Damit sich die Auswirkungen der Mutation zeigen, muss von beiden Elternteilen ein mutiertes Gen geerbt werden. Zwei MUTYH-Mutationen können also vorliegen, wenn eine Person von jedem Elternteil ein mutiertes Gen erhält. Es gibt aber auch Personen mit nur einem mutierten Gen; sie werden als Mutationsträger bezeichnet.

Risiken für Mutationsträger

Träger einer MUTYH-Mutation: Wer nur eine MUTYH-Mutation trägt, ist in der Regel gesund und hat keine ausgeprägten Krankheitssymptome. Das Dickdarmkrebsrisiko kann jedoch leicht erhöht sein, insbesondere bei einer familiären Vorgeschichte. Wenn auch der andere Elternteil eine MUTYH-Mutation trägt, besteht für die Kinder das Risiko, zwei mutierte Gene zu erben.

Menschen mit zwei MUTYH-Mutationen: Bei Menschen mit zwei MUTYH-Mutationen entwickelt sich die MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP). In Dickdarm und Rektum können zahlreiche Polypen entstehen, die sich mit der Zeit zu Krebs entwickeln. Auch das Risiko weiterer Krebsarten wie Dünndarm-, Schilddrüsen-, Eierstock- und Blasenkrebs ist erhöht.

Genetische Beratung bei erblicher MUTYH-Mutation

Die genetische Beratung hilft Betroffenen und Familien, ihre Krebsrisiken zu verstehen und zu steuern. Genetische Berater informieren über Krebsfrüherkennung und vorbeugende Maßnahmen. Beispielsweise sollte die Dickdarmkrebsfrüherkennung bei MUTYH-Mutationsträgern früher beginnen und häufiger erfolgen. Auch andere Untersuchungen wie eine obere Endoskopie und Urinanalysen können empfohlen werden.

Familienplanung bei erblicher MUTYH-Mutation

MUTYH-Mutationsträger sollten auch zur Familienplanung genetische Beratung erhalten. Tragen beide Eltern eine MUTYH-Mutation, können ihre Kinder zwei mutierte Gene erben, wodurch die Wahrscheinlichkeit für MAP steigt. Deshalb ist es wichtig, sich über pränatale genetische Tests und weitere Möglichkeiten der Familienplanung zu informieren.

Welche Krebsrisiken erhöht eine erbliche MUTYH-Mutation?

Im Folgenden werden die am stärksten erhöhten Krebsrisiken bei MUTYH-Mutationsträgern beschrieben.

Kolorektaler Krebs

Kolorektales Krebsrisiko:

• Menschen mit zwei MUTYH-Mutationen: Bei MUTYH-Mutationsträgern, insbesondere mit zwei Mutationen (bekannt als MUTYH-assoziierte Polyposis oder MAP), ist das kolorektale Krebsrisiko deutlich erhöht. Das lebenslange kolorektale Krebsrisiko liegt zwischen 43% und 63%. Ohne regelmäßige Früherkennung kann es auf 80-90% steigen.
• Träger nur einer MUTYH-Mutation: Bei Menschen mit einer MUTYH-Mutation kann das Risiko leicht erhöht sein, besonders bei familiärem kolorektalem Krebs. Der Anstieg ist aber geringer als bei zwei Mutationen.

Dünndarmkrebs

Dünndarmkrebsrisiko:

• Bei zwei MUTYH-Mutationen steigt auch das Dünndarmkrebsrisiko. MUTYH-Mutationsträger haben ein erhöhtes Risiko für Polypen im Dünndarm und daraus entstehenden Krebs.

Schilddrüsenkrebs

Schilddrüsenkrebsrisiko:

• Das Schilddrüsenkrebsrisiko kann bei MUTYH-Mutationsträgern erhöht sein, besonders bei Menschen mit zwei Mutationen.

Eierstockkrebs

Eierstockkrebsrisiko:

• Frauen mit MUTYH-Mutation können ein erhöhtes Eierstockkrebsrisiko haben. Der Anstieg ist jedoch nicht so groß wie beim kolorektalen Krebsrisiko.

Blasenkrebs

Blasenkrebsrisiko:

• Bei zwei MUTYH-Mutationen ist auch das Blasenkrebsrisiko erhöht. Dies kann insbesondere bei MUTYH-assoziierter Polyposis (MAP) ausgeprägter sein.

Weitere Krebsarten

Extraintestinale Tumoren:

• Neben Schilddrüsen-, Eierstock- und Blasenkrebs können bei MUTYH-Mutationsträgern in seltenen Fällen auch weitere Krebsrisiken erhöht sein. Einige Studien deuten etwa auf ein erhöhtes Risiko für Melanom, Pankreaskarzinom und Endometriumkarzinom hin.

Wie sollte das Risikomanagement bei erblicher MUTYH-Mutation aussehen?

Für MUTYH-Mutationsträger werden regelmäßige Krebsfrüherkennungsuntersuchungen empfohlen. Dazu können gehören:

• Koloskopie: Sie sollte früher beginnen und häufiger erfolgen.
• Obere Endoskopie: Sie kann zur Untersuchung von Magen und Dünndarm dienen.
• Urinanalyse: Sie kann zum Nachweis von Blut im Urin durchgeführt werden.

Bei Menschen mit zwei MUTYH-Mutationen kann wegen Dickdarmkrebs oder Polypen eine Operation erforderlich sein. Dabei kann die Entfernung eines größeren Dickdarmabschnitts empfohlen werden.

Wie sollte eine Krebserkrankung bei MUTYH-Mutationsträgern behandelt werden?

MUTYH-Mutationsträger benötigen einen besonderen Ansatz in der Krebstherapie. MUTYH ist ein Enzym mit einer wichtigen Rolle bei der DNA-Basenreparatur. Weil DNA-Schäden bei diesen Menschen nicht wirksam repariert werden, steigt das Krebsrisiko. Bei Betroffenen mit Krebsdiagnose könnte daher eine höhere Wahrscheinlichkeit für dMMR, MSI-H und TMB-H bestehen. Behandlungsstrategien sollten die spezifischen Reparaturdefekte angreifen, die durch diese genetische Mutation entstehen können.

MUTYH als Zielstruktur in der Krebstherapie

1. Ansprechen auf Chemo- und Strahlentherapie:

   • Zellen mit MUTYH-Mutation können aufgrund ihrer verminderten Fähigkeit zur DNA-Schadensreparatur empfindlicher auf Chemo- und Strahlentherapie reagieren. Diese Therapien töten Krebszellen, indem sie zusätzliche Schäden in deren DNA verursachen.
   • Beispiel: Untersuchungen an Pankreaskrebszellen zeigten, dass die Hemmung von MUTYH das Zellüberleben verringerte und die Empfindlichkeit gegenüber Chemotherapie erhöhte.

2. Polymerasehemmer und DNA-Reparaturenzyme:

   • Durch MUTYH-Mutationen verursachte DNA-Reparaturdefekte können auch durch die gezielte Beeinflussung anderer DNA-Reparaturenzyme behandelt werden. Solche Therapien können Enzyme hemmen, die MUTYH-Funktionen übernehmen, und dadurch das Wachstum der Krebszellen verhindern.
   • Beispiel: MUTYH und OGG1 entfernen bekanntlich gemeinsam 8-oxoG aus der DNA. Deshalb könnten auch auf OGG1 gerichtete Therapien die durch MUTYH-Mutationen verursachten Schäden verstärken.

3. Immuntherapie:

   • In Krebszellen angesammelte DNA-Schäden können vom Immunsystem leichter erkannt werden. Dies kann die Wirksamkeit von Immuntherapien steigern. Bei MUTYH-Mutationsträgern können Immuntherapien die Fähigkeit des Immunsystems verbessern, Krebszellen zu erkennen und zu zerstören.

4. Genetische Beratung und Früherkennung:

   • MUTYH-Mutationsträger sollten regelmäßig genetische Beratung erhalten und an Früherkennungsprogrammen teilnehmen. Diese ermöglichen eine frühzeitige Krebsdiagnose und Behandlung.
   • Beispiel: Koloskopien werden MUTYH-Mutationsträgern häufig zur Verringerung des kolorektalen Krebsrisikos empfohlen.

5. Neue therapeutische Zielstrukturen:

   • Angesichts der Rolle von MUTYH beim Umgang mit zellulärem oxidativem Stress könnte die Modulation dieses Proteins ein wichtiger Ansatz für neue Therapien sein. Künftige Studien könnten durch gezieltes Eingreifen in bestimmte MUTYH-Funktionen die Chemotherapieempfindlichkeit von Krebszellen erhöhen und die Prognose verbessern.

Fazit

Die Krebstherapie bei MUTYH-Mutationsträgern erfordert individuelle Ansätze gegen die spezifischen, durch genetische Mutationen verursachten DNA-Reparaturdefekte. Solche Ansätze können die Empfindlichkeit gegenüber Chemo- und Strahlentherapie sowie die Wirksamkeit von Immuntherapien erhöhen und neue therapeutische Zielstrukturen erschließen. Regelmäßige Früherkennung und genetische Beratung sind entscheidend, um das Krebsrisiko zu steuern und durch frühe Diagnosen die Behandlungsmöglichkeiten zu verbessern.