مميعات الدم لا تقلل خطر تشكل الجلطات في الشرايين لدى مرضى السرطان

تُعد الجلطات الدموية إحدى الصعوبات التي يواجهها مرضى السرطان أثناء العلاج. وقد تخفض هذه الحالة جودة حياة المرضى وتزيد تعقيد مسار العلاج. وقد طُورت طرائق مختلفة لتقليل هذا الخطر. ومن بينها استخدام الأدوية التي تمنع تخثر الدم، أي مضادات التخثر. لكن دراسة جديدة تُظهر أن مضادات التخثر لا تقلل خطر تشكل الجلطات الدموية في الشرايين (الأوعية الدموية التي تنقل الدم من القلب إلى الجسم) لدى المرضى الذين يتلقون علاج السرطان في العيادات الخارجية، وأن استخدام مميعات الدم يرتبط بزيادة خطر النزف. وقد عُرضت هذه النتائج في JACC: CardioOncologyمن خلال مقالة نُشرت فيها.

مراجعة حول فعالية مضادات التخثر وسلامتها

لدراسة فعالية مضادات التخثر وسلامتها في الوقاية من الانصمام الخثاري الشرياني (ATE) لدى مرضى السرطان الذين يتلقون العلاج في العيادات الخارجية، أجرى الباحثون مراجعة منهجية شملت 14 تجربة عشوائية. وصُممت التجارب لمقارنة مضادات التخثر الفموية (عن طريق الفم) أو الحقنية (على شكل إبر) بعدم استخدام مضادات التخثر لدى المرضى الذين يتلقون علاجًا جهازيًا مضادًا للسرطان.

شملت التجارب الهيبارينات منخفضة الوزن الجزيئي، ومضادات التخثر الفموية المباشرة، والوارفارين. وشملت أحداث الجلطات الدموية الشريانية النوبة القلبية والسكتة الدماغية الإقفارية والانصمام الشرياني داخل البطن وانسداد الشرايين الطرفية.

استخدام مضادات التخثر وخطر ATE

مقارنةً بالعلاج المعتاد أو الدواء الوهمي، لم يرتبط استخدام مضادات التخثر بانخفاض خطر تشكل الجلطات الدموية (الخطر النسبي [RR]، 0.73؛ %95 CI، من 0.50 إلى 1.04). وبالمثل، لم يحدث انخفاض في خطر الوفاة من جميع الأسباب باستخدام الأدوية التي تمنع تخثر الدم (RR، 0.99؛ %95 CI، من 0.95 إلى 1.02).

من ناحية أخرى، ارتبط استخدام الأدوية التي تمنع تخثر الدم بزيادة خطر النزف الكبير (RR، 1.56؛ %95 CI، من 1.12 إلى 2.17) وخطر النزف البسيط (RR، 2.25؛ %95 CI، من 1.45 إلى 3.48).

قال الباحثون: «لا تدعم بياناتنا الاستخدام الروتيني لمضادات التخثر للوقاية من تشكل الجلطات الدموية لدى مرضى السرطان الذين يتلقون العلاج في العيادات الخارجية ولا يحتاجون إلى دخول المستشفى».

الخلاصة

تُظهر هذه النتائج أن مضادات التخثر ليست استراتيجية فعالة لتقليل خطر تشكل الجلطات الدموية لدى مرضى السرطان. كما يرتبط استخدام هذه الأدوية بزيادة خطر النزف لدى المرضى. لذلك، ثمة حاجة إلى استراتيجيات بديلة لتقليل خطر تشكل الجلطات الدموية. وتكتسب الأبحاث المستقبلية في هذا المجال أهمية لجعل مسار علاج مرضى السرطان أكثر أمانًا وفعالية.

*

للمزيد من القراءة: التعليق التحريري على الدراسة

استخدام مضادات التخثر للوقاية من الخثار الشرياني لدى مرضى السرطان: هل تُستخدم أم لا؟

يزيد السرطان خطر السكتة الدماغية الإقفارية الخثارية الصمية لدى المرضى المصابين بالانصمام الخثاري الوريدي (VTE) والانصمام الخثاري الشرياني (ATE) والرجفان الأذيني (AF). وتقليديًا، ركزت العلاقة بين الخثار والسرطان على حدوث VTE، وهو ثاني سبب رئيسي للوفاة في السرطان، وتحدث هذه الحالة لدى نحو %5 من المرضى. لكن الانصمام الخثاري الشرياني (ATE) لدى مرضى السرطان حظي باهتمام أقل بكثير.

وجود ATE لدى مرضى السرطان معروف منذ زمن طويل. ويزيد السرطان خطر ATE، بما في ذلك احتشاء عضلة القلب (MI) والسكتة الدماغية، بمقدار 2 ضعف (انظر ما العلاقة بين السرطان وأمراض القلب؟ مقالنا بهذا العنوان).

يكون خطر ATE أعلى لدى الرجال المسنين والمرضى المصابين بسرطان الرئة أو الكلى. وتشمل الحالات المرتبطة بـ ATE في السرطان الانصمام الناجم عن الخلايا الورمية أو التهاب الشغاف الخثاري غير الجرثومي، والانصمام الخثاري في الدوران المجهري الطرفي المرتبط بالتخثر المنتشر داخل الأوعية، والانصمام الدماغي المتناقض.

تتطلب الوقاية من ATE لدى مرضى السرطان مراعاة عدة أمور مهمة. أولًا، غالبًا ما يكون لدى مرضى السرطان خطر مرتفع للنزف إلى جانب خطر مرتفع للخثار. وتجعل بعض السرطانات، مثل سرطانات الجهاز الهضمي أو السرطانات داخل القحف، وعيوب التخثر، والأمراض المصاحبة مثل أمراض الكلى أو الكبد، والتداخلات الدوائية بين الأدوية المضادة للسرطان ومضادات التخثر، العلاج بمضادات التخثر للوقاية من ATE بالغ الصعوبة.

أظهر العلاج بمضادات التخثر فعاليته في الوقاية من VTE في السرطان، ويُوصى بشدة بمضادات التخثر للوقاية من السكتة الدماغية لدى مرضى AF الذين لا يواجهون خطرًا مرتفعًا للنزف وتبلغ درجات CHA2DS2-VASc لديهم (قصور القلب الاحتقاني، وارتفاع ضغط الدم، والعمر ≥75، والسكري، والسكتة السابقة، والمرض الوعائي، والعمر من 65 إلى 74، والجنس الأنثوي) ≥2 (للرجال) أو ≥3 (للنساء). وفي هذا السياق، توجد دراسة تدعم استخدام مضادات التخثر لدى مرضى AF المصابين بسرطان شُخص حديثًا، وتُظهر ارتفاع خطر ATE لدى مرضى AF ذوي درجات CHA2DS2-VASc البالغة ≤2 والذين لم يكونوا يتلقون مضادات التخثر عند تشخيص السرطان، مقارنةً بمرضى AF الذين ليس لديهم تشخيص سرطان.

لكن تأثير مضادات التخثر في الوقاية من ATE وMI لدى مرضى السرطان غير المصابين بـ AF غير معروف. لذلك، فإن الدراسة التي أجراها Xu وزملاؤه لدراسة فعالية مضادات التخثر وسلامتها في الوقاية من ATE لدى مرضى السرطان في العيادات الخارجية مهمة جدًا. فقد أجروا أول مراجعة منهجية وتحليل تلوي لتجارب ضمت أكثر من 10.000 مشارك، وشملت 14 تجربة عشوائية مضبوطة. وصُممت هذه الدراسات لمقارنة مضادات التخثر الفموية أو الحقنية بعدم استخدام مضادات التخثر لدى المرضى الذين يتلقون علاجًا جهازيًا مضادًا للسرطان وليس لديهم استطباب آخر لمضادات التخثر. وفي هذه الدراسة، لم يرتبط استخدام مضادات التخثر بانخفاض MI أو السكتة الإقفارية أو الانصمام الشرياني داخل البطن أو انسداد الشرايين الطرفية مقارنةً بالدواء الوهمي أو العلاج المعتاد (الخطر النسبي: 0.73؛ %95 CI، 0.50-1.04؛ P = 0.08، I2 = 0%)، لكن حدثت زيادة في خطر النزف الكبير والبسيط المُبلغ عنه مع استخدام مضادات التخثر. ولم تخفض مضادات التخثر الوفيات من جميع الأسباب.

قيّمت هذه الدراسة، باستخدام نهج التحليل التلوي، تأثير مضادات التخثر في الوقاية من ATE لدى مرضى السرطان في العيادات الخارجية الذين يتلقون علاجًا جهازيًا مضادًا للسرطان. وتدعم نتائجها النتائج السابقة لتجربة عشوائية واحدة أظهرت عدم وجود فوائد للاستخدام الروتيني للهيبارين منخفض الوزن الجزيئي. لكن توجد قيود مهمة عند استخلاص استطبابات علاجية لمرضى السرطان أفرادًا بالاعتماد على البيانات المجمعة من تحليل تلوي.

قبل كل شيء، السرطان مرض معقد ذو أنماط ظاهرية مختلفة ترتبط بأنواع السرطان المختلفة والمرضى والعلاجات، وقد يؤثر ذلك بشدة في توازن كلفة مضادات التخثر وفائدتها. وقد تؤثر العلاجات المختلفة المستخدمة لدى مرضى السرطان أيضًا في ATE بطرائق مختلفة. فعلى سبيل المثال، ارتبط تسارع تصلب الشرايين وتمزق اللويحات بالعلاج بالحرمان من الأندروجين (ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية)، والعلاج بمثبطات نقاط التفتيش المناعية، ونيلوتينيب، وبوناتينيب، والعلاج الإشعاعي، ومثبطات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية؛ بينما ارتبط الخثار التاجي بالعوامل المؤلكلة (سيسبلاتين وسيكلوفوسفاميد)، وإرلوتينيب، والعلاج بمثبطات نقاط التفتيش المناعية، وأدوية الإيميد المعدلة للمناعة (ليناليدوميد وثاليدوميد)، والأجسام المضادة وحيدة النسيلة (مثبطات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية وanti-CD20)، ونيلوتينيب، والعوامل البلاتينية.

كذلك، يستلزم نوع السرطان ومرحلته السريرية والأمراض المصاحبة، مثل السكري، أو MI سابق أو متكرر، أو إعادة تروية تاجية سابقة، أو اضطراب شحوم الدم، أو التدخين، أو مرض الشرايين الطرفية، أو القصور الكلوي المزمن، تصنيف خطر ATE ثم تخصيص العلاج لكل مريض على حدة.

إضافةً إلى ذلك، ينجم تحول مرض تصلب الشرايين المستقر إلى متلازمة الشريان التاجي الحادة، في كثير من الحالات، عن تمزق/تآكل اللويحات الهشة الذي يُعرّض اللب الدهني للدم. ويسبب ذلك تجمع الصفائح الدموية وما يتبعه من خثرة داخل الشريان قد تسده جزئيًا (ذبحة غير مستقرة أو MI دون ارتفاع ST) أو كليًا (MI مع ارتفاع ST). وفي هذه الحالات، يُحقق أكبر تأثير علاجي بالعلاج المضاد للصفيحات بدلًا من مضادات التخثر. ولم تُبلغ دراسة Xu وزملائه عن تواتر استخدام مضادات الصفيحات عند التسجيل، مما يمنع استخلاص توصيات حاسمة. فعلى سبيل المثال، في أتراب RIETE (السجل المحوسب للمرضى المصابين بالانصمام الخثاري الوريدي) لمرضى السرطان الذين تعرضوا لحدث VTE، وقعت %86 من أحداث ATE اللاحقة أثناء العلاج بالهيبارين و%6.3 فقط أثناء العلاج المضاد للصفيحات. ويفيد العلاج المضاد للصفيحات مع جرعات منخفضة من مضادات التخثر الفموية في تقليل الأحداث الضارة للأطراف والخطر القلبي الوعائي الإجمالي KVK لدى مرضى شرايين الأطراف السفلية. وتوصي إرشادات الجمعية الأوروبية لأمراض القلب بجرعة منخفضة من ريفاروكسابان مع الأسبرين للوقاية الثانوية طويلة الأمد لدى المرضى ذوي الخطر المرتفع للأحداث الإقفارية الذين لا يواجهون خطرًا مرتفعًا للنزف (الفئة 2، مستوى الدليل: A).

يتحقق تحسن النتائج القلبية الوعائية بالعلاج المركب مقارنةً بمضادات التخثر وحدها على حساب زيادة أحداث النزف الكبير، التي قد تحدث بوتيرة أعلى لدى المرضى الذين يتلقون علاجًا نشطًا للسرطان. قارنت دراسة COMPASS متعددة المراكز (النتائج القلبية الوعائية لدى الأشخاص الذين يستخدمون استراتيجيات مضادات التخثر)، المنشورة في 2017، لدى مرضى غير مصابين بالسرطان ولديهم مرض مستقر بالشرايين التاجية أو مرض بالشرايين الطرفية، ريفاروكسابان (2.5 mg مرتين يوميًا) مع الأسبرين 100 mg يوميًا أو ريفاروكسابان 5 mg وحده مرتين يوميًا مقابل الأسبرين 100 mg وحده يوميًا. وأظهرت الدراسة انخفاضًا في الوفيات من جميع الأسباب (3.4% مقابل 4.1%؛ P = 0.01) والوفيات القلبية الوعائية (1.7% مقابل 2.2%؛ P = 0.02). وللأسف، في دراسة COMPASS، زاد ريفاروكسابان 2.5 mg مرتين يوميًا مع الأسبرين خطر النزف الكبير (3.1% مقابل 1.9%؛ P < 0.001)، لكن لم يكن هناك اختلاف في النزف القاتل أو النزف المصحوب بأعراض في الأعضاء الحيوية. وتتطلب فرضية فائدة نهج COMPASS لدى مرضى السرطان مزيدًا من التجارب السريرية العشوائية التي تراعي ارتفاع خطر النزف الأساسي في السرطان.

تتضمن توصيات الإرشادات الحالية للوقاية الأولية من المرض القلبي الوعائي التصلبي (ASCVD) لدى عموم السكان لدى بعض البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 40 و70 ولديهم خطر ASCVD أعلى لكن دون ارتفاع خطر النزف، جرعة منخفضة من الأسبرين (75-100 mg يوميًا) (الفئة IIb)، ويُوصى به للوقاية الثانوية (الفئة I-A) لدى جميع المرضى. ولا يُوصى بالعلاج المضاد للصفيحات للأفراد ذوي الخطر القلبي الوعائي المنخفض/المتوسط بسبب زيادة خطر النزف الكبير (الفئة III). كذلك، عند المرضى المصابين بـ AF، الذي يحدث بتواتر من %2 إلى %16 لدى مرضى السرطان، يُوصى بمضادات التخثر للوقاية من السكتة لدى مرضى AF الذين لا يواجهون خطرًا مرتفعًا للنزف وتبلغ درجات CHA2DS2-VASc لديهم ≥2 (للرجال) أو ≥3 (للنساء)، ويجب النظر فيها عند ≥1 (للرجال) أو ≥2 (للنساء).

في الختام، لدى مرضى السرطان خطر أعلى للإصابة بـ ASCVD ومرض القلب التاجي وATE بسبب عوامل الخطر المشتركة بين المرضين، والسمية القلبية الوعائية لعلاجات السرطان، والحالة المحرضة للالتهاب والتخثر الناجمة عن السرطان. لكن لا يزال يتعين تحديد ما إذا كانت مضادات التخثر وحدها أو مع مضادات الصفيحات (ربما بإعطاء كلوبيدوغريل الذي يسبب آثارًا جانبية هضمية أقل من الأسبرين) تحقق فائدة سريرية صافية للوقاية من ATE، ولدى أي مرضى سرطان، وفي أي مرحلة من المرض، ومع أي عوامل خطر مصاحبة، ويتطلب ذلك مزيدًا من الدراسات السريرية.