Blutverdünner senken bei Krebspatienten nicht das Risiko arterieller Blutgerinnsel

Blutgerinnsel gehören zu den Schwierigkeiten während einer Krebsbehandlung. Sie können die Lebensqualität beeinträchtigen und die Therapie erschweren. Eine Maßnahme zur Risikosenkung ist der Einsatz gerinnungshemmender Medikamente, sogenannter Antikoagulanzien. Eine neue Studie zeigt jedoch, dass diese bei ambulant behandelten Krebspatienten das Risiko für Gerinnsel in den Arterien, den vom Herzen in den Körper führenden Gefäßen, nicht senken und mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sind. Die Ergebnisse wurden in JACC: CardioOncology veröffentlicht.

Eine Untersuchung zu Wirksamkeit und Sicherheit von Antikoagulanzien

Zur Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von Antikoagulanzien zur ATE-Prävention bei ambulant behandelten Krebspatienten führten Forschende eine systematische Übersicht über 14 randomisierte Studien durch. Diese verglichen eine orale oder parenterale, also per Injektion verabreichte, Antikoagulation mit keiner Antikoagulation bei systemisch behandelten Krebspatienten.

Untersucht wurden niedermolekulare Heparine, direkte orale Antikoagulanzien und Warfarin. Zu den arteriellen Gerinnselereignissen gehörten Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall, intraabdominelle arterielle Embolie und peripherer Arterienverschluss.

Antikoagulanzien und das ATE-Risiko

Gegenüber Standardbehandlung oder Placebo war der Einsatz von Antikoagulanzien nicht mit einem geringeren Gerinnselrisiko verbunden (relatives Risiko [RR]: 0,73; 95% KI: 0,50 bis 1,04). Ebenso wenig senkten diese Medikamente die Sterblichkeit jeglicher Ursache (RR: 0,99; 95% KI: 0,95 bis 1,02).

Dagegen bestand ein Zusammenhang mit erhöhtem Risiko für schwere Blutungen (RR: 1,56; 95% KI: 1,12 bis 2,17) und kleinere Blutungen (RR: 2,25; 95% KI: 1,45 bis 3,48).

Die Forschenden erklärten: „Unsere Daten unterstützen keinen routinemäßigen Einsatz von Antikoagulanzien zur Vorbeugung von Blutgerinnseln bei ambulant behandelten Krebspatienten, die keinen Krankenhausaufenthalt benötigen.“

Fazit

Diese Ergebnisse zeigen, dass Antikoagulanzien keine wirksame Strategie zur Senkung des Gerinnselrisikos bei Krebspatienten sind. Zudem ist ihr Einsatz mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden. Deshalb werden alternative Strategien benötigt. Weitere Forschung ist wichtig, um die Krebsbehandlung sicherer und wirksamer zu machen.

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Weiterführende Lektüre: Der redaktionelle Kommentar zur Studie

Antikoagulanzien zur Vorbeugung arterieller Thrombosen bei Krebs: Einsetzen oder nicht?

Krebs erhöht das Risiko für venöse Thromboembolien (VTE), arterielle Thromboembolien (ATE) und thromboembolische ischämische Schlaganfälle bei Vorhofflimmern (AF). Traditionell lag der Schwerpunkt der Verbindung zwischen Thrombose und Krebs auf VTE. Diese ist die zweithäufigste krebsassoziierte Todesursache und betrifft ungefähr 5% der Patienten. Arterielle Thromboembolien bei Krebs fanden dagegen weit weniger Beachtung.

ATE bei Krebspatienten ist seit Langem bekannt. Krebs verdoppelt das Risiko für ATE einschließlich Herzinfarkt (MI) und Schlaganfall, also um den Faktor 2 (siehe unseren Artikel Wie hängen Krebs und Herzkrankheiten zusammen?).

Das ATE-Risiko ist bei älteren Männern sowie bei Lungen- oder Nierenkrebs höher. Zu den krebsassoziierten ATE-Ursachen gehören Embolien durch Tumorzellen oder nichtbakterielle thrombotische Endokarditis, periphere mikrozirkulatorische Thromboembolien bei disseminierter intravasaler Gerinnung sowie paradoxe zerebrale Embolien.

Die ATE-Prävention bei Krebs erfordert mehrere Abwägungen. Patienten haben häufig zugleich ein erhöhtes Thrombose- und Blutungsrisiko. Bestimmte Krebsarten wie gastrointestinale oder intrakranielle Tumoren, Gerinnungsstörungen, Begleiterkrankungen wie Nieren- oder Lebererkrankungen sowie Wechselwirkungen zwischen Krebsmedikamenten und Antikoagulanzien erschweren die vorbeugende Antikoagulation erheblich.

Antikoagulation ist zur VTE-Prävention bei Krebs wirksam. Zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern (AF) wird sie bei nicht hohem Blutungsrisiko und einem CHA2DS2-VASc-Wert ≥2 bei Männern beziehungsweise ≥3 bei Frauen dringend empfohlen. Der Wert berücksichtigt Herzinsuffizienz, Bluthochdruck, Alter ≥75, Diabetes, früheren Schlaganfall, Gefäßerkrankung, Alter 65 bis 74 und weibliches Geschlecht. Eine Studie unterstützt ihren Einsatz auch bei AF mit neu diagnostiziertem Krebs: Verglichen mit AF ohne Krebs war das ATE-Risiko bei CHA2DS2-VASc-Werten ≤2 erhöht, wenn zum Zeitpunkt der Krebsdiagnose keine Antikoagulation erfolgte.

Ob Antikoagulation ATE und Herzinfarkte bei Krebspatienten ohne AF verhindern kann, ist jedoch unbekannt. Deshalb ist die Arbeit von Xu und Kollegen zur Wirksamkeit und Sicherheit bei ambulanten Krebspatienten besonders wichtig. Sie erstellten die erste systematische Übersicht und Metaanalyse von 14 randomisierten kontrollierten Studien mit mehr als 10000 Teilnehmern. Verglichen wurden orale oder parenterale Antikoagulation und keine Antikoagulation bei systemisch behandelten Patienten ohne andere Indikation dafür. Antikoagulanzien senkten gegenüber Placebo oder Standardtherapie weder Herzinfarkte noch ischämische Schlaganfälle, intraabdominelle arterielle Embolien oder periphere Arterienverschlüsse (RR: 0,73; 95% KI: 0,50-1,04; P = 0,08, I2 = 0%). Schwere und kleinere Blutungen waren dagegen häufiger; auch die Gesamtsterblichkeit sank nicht.

Die Metaanalyse bewertete die ATE-Prävention durch Antikoagulanzien bei ambulanten Patienten mit systemischer Krebsbehandlung. Die Ergebnisse unterstützen eine frühere einzelne randomisierte Studie, die keinen Nutzen einer routinemäßigen Anwendung niedermolekularen Heparins zeigte. Aus zusammengefassten Metaanalysedaten therapeutische Indikationen für einzelne Krebspatienten abzuleiten, unterliegt jedoch wesentlichen Einschränkungen.

Zunächst ist Krebs eine komplexe Erkrankung mit unterschiedlichen Phänotypen je nach Krebsart, Patient und Therapie. Diese können das Nutzen-Kosten-Verhältnis der Antikoagulation erheblich verändern. Auch Krebsbehandlungen beeinflussen ATE auf verschiedene Weise. Beschleunigte Arteriosklerose und Plaqueruptur wurden mit Androgenentzug durch GnRH-Agonisten, Immuncheckpointhemmern, Nilotinib, Ponatinib, Strahlentherapie und Hemmern des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors in Verbindung gebracht. Koronarthrombosen wurden dagegen mit alkylierenden Wirkstoffen wie Cisplatin und Cyclophosphamid, Erlotinib, Immuncheckpointhemmern, immunmodulatorischen Imidwirkstoffen wie Lenalidomid und Thalidomid, monoklonalen Antikörpern gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor oder CD20, Nilotinib und Platinwirkstoffen assoziiert.

Außerdem erfordern Krebsart und Stadium sowie Begleiterkrankungen wie Diabetes, frühere oder wiederholte Herzinfarkte, frühere koronare Revaskularisation, Dyslipidämie, Rauchen, periphere Arterienerkrankung oder chronische Niereninsuffizienz eine ATE-Risikoeinstufung und anschließend eine individuell angepasste Behandlung.

Der Übergang einer stabilen arteriosklerotischen Erkrankung zum akuten Koronarsyndrom beruht häufig auf der Ruptur oder Erosion empfindlicher Plaques, wodurch deren Lipidkern mit dem Blut in Kontakt kommt. Es folgt eine Zusammenlagerung von Blutplättchen und ein arterieller Thrombus, der das Gefäß teilweise verschließt (instabile Angina oder Nicht-ST-Hebungsinfarkt) oder vollständig blockiert (ST-Hebungsinfarkt). In diesen Fällen wirken Plättchenhemmer stärker als Antikoagulanzien. Xu und Kollegen berichteten nicht, wie viele Patienten bei Aufnahme Plättchenhemmer einnahmen, was eindeutige Empfehlungen verhindert. In der RIETE-Kohorte, einem elektronischen Register von Patienten mit venösen Thromboembolien, ereigneten sich bei Krebspatienten nach einer VTE 86% der späteren ATE unter Heparin und nur 6,3% unter Plättchenhemmern. Letztere senken zusammen mit niedrig dosierter oraler Antikoagulation unerwünschte Ereignisse der Extremitäten und das gesamte kardiovaskuläre Risiko bei Arterienerkrankungen der Beine. Die Europäische Gesellschaft für Kardiologie empfiehlt bei hohem Ischämierisiko und nicht hohem Blutungsrisiko niedrig dosiertes Rivaroxaban plus Aspirin zur langfristigen Sekundärprävention (Klasse 2, Evidenzgrad A).

Der kardiovaskuläre Vorteil der Kombination gegenüber alleiniger Antikoagulation wird durch zusätzliche schwere Blutungen erkauft, die bei aktiver Krebstherapie häufiger auftreten können. Die 2017 veröffentlichte multizentrische COMPASS-Studie verglich bei Menschen ohne Krebs mit stabiler koronarer oder peripherer Arterienerkrankung Rivaroxaban (2,5 mg zweimal täglich) plus täglich 100 mg Aspirin, Rivaroxaban allein (5 mg zweimal täglich) und Aspirin allein (100 mg täglich). Sie zeigte eine geringere Gesamtsterblichkeit (3,4% gegenüber 4,1%; P = 0,01) und kardiovaskuläre Sterblichkeit (1,7% gegenüber 2,2%; P = 0,02). Allerdings erhöhte Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich plus Aspirin das Risiko schwerer Blutungen (3,1% gegenüber 1,9%; P < 0,001), ohne Unterschied bei tödlichen Blutungen oder symptomatischen Blutungen kritischer Organe. Ob der COMPASS-Ansatz bei Krebs hilft, muss in weiteren randomisierten Studien unter Berücksichtigung des erhöhten Ausgangsblutungsrisikos untersucht werden.

Zur Primärprävention arteriosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD) sehen aktuelle Leitlinien bei bestimmten 40 bis 70 Jahre alten Erwachsenen mit erhöhtem ASCVD-Risiko, aber nicht erhöhtem Blutungsrisiko niedrig dosiertes Aspirin vor (75-100 mg täglich; Klasse IIb). Zur Sekundärprävention wird es für alle Patienten empfohlen (Klasse I-A). Bei niedrigem oder mäßigem kardiovaskulärem Risiko werden Plättchenhemmer wegen zusätzlicher schwerer Blutungen nicht empfohlen (Klasse III). Vorhofflimmern (AF) tritt bei Krebspatienten mit einer Häufigkeit von 2% bis 16% auf. Bei AF, nicht hohem Blutungsrisiko und CHA2DS2-VASc-Werten ≥2 bei Männern oder ≥3 bei Frauen wird Antikoagulation zur Schlaganfallprävention empfohlen; ab ≥1 bei Männern oder ≥2 bei Frauen sollte sie erwogen werden.

Zusammenfassend haben Krebspatienten ein höheres Risiko für ASCVD, koronare Herzkrankheiten und ATE. Gründe sind gemeinsame Risikofaktoren, die kardiovaskuläre Toxizität der Krebstherapien sowie krebsbedingte Entzündungs- und Gerinnungsaktivierung. Ob Antikoagulation allein oder zusammen mit Plättchenhemmern, möglicherweise Clopidogrel mit weniger gastrointestinalen Nebenwirkungen als Aspirin, einen eindeutigen klinischen Nutzen zur ATE-Prävention bietet, bleibt zu klären: bei welchen Patienten, in welchem Krankheitsstadium und mit welchen Begleitrisikofaktoren. Dafür sind weitere klinische Studien notwendig.