داروهای رقیق‌کننده خون در بیماران سرطان، خطر تشکیل لخته در شریان‌ها را کاهش نمی‌دهند

یکی از دشواری‌های بیماران سرطان در روند درمان، لخته‌های خون است. این وضعیت ممکن است کیفیت زندگی را کاهش دهد و درمان را پیچیده‌تر کند. روش‌های گوناگونی برای کاهش این خطر ایجاد شده‌اند؛ یکی از آن‌ها استفاده از داروهای پیشگیری‌کننده از انعقاد خون، یعنی ضدانعقادها است. اما پژوهشی تازه نشان می‌دهد که ضدانعقادها در بیمارانی که درمان سرپایی سرطان می‌گیرند، خطر تشکیل لخته در شریان‌ها (رگ‌هایی که خون را از قلب به بدن می‌برند) را کاهش نمی‌دهند و مصرف رقیق‌کننده خون با افزایش خطر خونریزی همراه است. این یافته‌ها در JACC: CardioOncology در قالب مقاله‌ای منتشر شده‌اند.

مروری بر اثربخشی و ایمنی ضدانعقادها

پژوهشگران برای بررسی اثربخشی و ایمنی ضدانعقادها در پیشگیری از ترومبوآمبولی شریانی (ATE) در دریافت‌کنندگان درمان سرپایی سرطان، مرور نظام‌مند 14 کارآزمایی تصادفی‌شده را انجام دادند. این کارآزمایی‌ها برای مقایسه ضدانعقاد خوراکی یا تزریقی با عدم دریافت ضدانعقاد، در بیماران دریافت‌کننده درمان ضدسرطان سیستمیک طراحی شده بودند.

کارآزمایی‌ها شامل هپارین‌های با وزن مولکولی پایین، ضدانعقادهای خوراکی مستقیم و وارفارین بودند. رویدادهای لخته شریانی شامل حمله قلبی، سکته مغزی ایسکمیک، آمبولی شریانی داخل شکم و انسداد شریان محیطی بودند.

استفاده از ضدانعقادها و خطر ATE

در مقایسه با درمان استاندارد یا دارونما، مصرف داروهای ضدانعقاد با کاهش خطر تشکیل لخته همراه نبود (خطر نسبی [RR]، 0,73؛ 95% CI، از 0,50 تا 1,04). به همین ترتیب، با داروهای پیشگیری‌کننده از انعقاد خون، کاهش خطر مرگ به هر علت نیز مشاهده نشد (RR، 0,99؛ 95% CI، از 0,95 تا 1,02).

در مقابل، مصرف داروهای پیشگیری‌کننده از انعقاد خون، با افزایش خطر خونریزی عمده (RR، 1,56؛ 95% CI، از 1,12 تا 2,17) و خونریزی جزئی (RR، 2,25؛ 95% CI، از 1,45 تا 3,48) همراه بود.

پژوهشگران گفتند: «داده‌های ما از مصرف معمول داروهای ضدانعقاد برای پیشگیری از تشکیل لخته خون در بیماران سرطانِ تحت درمان سرپایی که به بستری نیاز ندارند، حمایت نمی‌کنند.»

نتیجه

این یافته‌ها نشان می‌دهند که داروهای ضدانعقاد، راهبرد مؤثری برای کاهش خطر تشکیل لخته در بیماران سرطان نیستند. همچنین مصرف این داروها با افزایش خطر خونریزی در بیماران همراه است. از این رو، برای کاهش خطر تشکیل لخته به راهبردهای دیگری نیاز است. پژوهش‌های آینده در این زمینه برای ایمن‌تر و مؤثرتر کردن روند درمان بیماران سرطان اهمیت دارند.

*

مطالعه بیشتر: یادداشت سردبیری درباره پژوهش

مصرف ضدانعقاد برای پیشگیری از ترومبوز شریانی در بیماران سرطان: استفاده کنیم یا نه؟

سرطان، خطر ترومبوآمبولی وریدی (VTE)، ترومبوآمبولی شریانی (ATE) و سکته مغزی ایسکمیک ترومبوآمبولیک در بیماران دارای فیبریلاسیون دهلیزی (AF) را افزایش می‌دهد. به‌طور سنتی، رابطه ترومبوز و سرطان بر وقوع VTE متمرکز بوده است که دومین علت اصلی مرگ در سرطان است و حدود 5% بیماران را درگیر می‌کند. اما ترومبوآمبولی شریانی (ATE) در بیماران سرطان، توجه بسیار کمتری دریافت کرده است.

ATE در بیماران سرطان از دیرباز شناخته شده است. سرطان، خطر ATE از جمله انفارکتوس میوکارد (MI) و سکته مغزی را 2 برابر می‌کند (ببینید چه رابطه‌ای میان سرطان و بیماری‌های قلبی وجود دارد؟ که عنوان نوشته مرتبط ما است).

خطر ATE در مردان سالمند و بیماران سرطان ریه یا کلیه بیشتر است. وضعیت‌های مرتبط با ATE در سرطان شامل آمبولی ناشی از سلول‌های تومور یا اندوکاردیت ترومبوتیک غیرباکتریایی، ترومبوآمبولی ریزگردش محیطی همراه با انعقاد منتشر داخل‌عروقی و آمبولی مغزی پارادوکسیک هستند.

پیشگیری از ATE در بیماران سرطان، به چند نکته مهم نیاز دارد. نخست، بیماران سرطان معمولاً هم‌زمان خطر ترومبوز و خونریزی بیشتری دارند. برخی سرطان‌ها، مانند سرطان‌های گوارشی یا داخل‌جمجمه‌ای، نقص‌های انعقادی، بیماری‌های همراه مانند بیماری کلیوی یا کبدی و تداخل داروهای ضدسرطان با ضدانعقادها، درمان ضدانعقادی برای پیشگیری از ATE را بسیار دشوار می‌کنند.

درمان ضدانعقادی در پیشگیری از VTE در سرطان مؤثر نشان داده شده است و برای پیشگیری از سکته مغزی در بیماران AF که خطر بالای خونریزی ندارند و امتیاز CHA2DS2-VASc (نارسایی احتقانی قلب، پرفشاری خون، سن ≥75، دیابت، سکته قبلی، بیماری عروقی، سن 65 تا 74 و جنسیت زن) آن‌ها ≥2 در مردان یا ≥3 در زنان است، به‌شدت توصیه می‌شود. در این زمینه، پژوهشی از مصرف ضدانعقاد در بیماران AF با سرطان تازه‌تشخیص‌داده‌شده حمایت می‌کند؛ این پژوهش، افزایش خطر ATE را در بیماران AF دارای امتیاز CHA2DS2-VASc برابر با ≤2 که هنگام تشخیص سرطان ضدانعقاد نمی‌گرفتند، در مقایسه با بیماران AF بدون سرطان نشان می‌دهد.

اما اثر ضدانعقاد برای پیشگیری از ATE و MI در بیماران سرطانِ بدون AF مشخص نیست. از این رو، پژوهش Xu و همکاران درباره اثربخشی و ایمنی ضدانعقادها برای پیشگیری از ATE در بیماران سرطان سرپایی بسیار مهم است. آنان نخستین مرور نظام‌مند و فراتحلیل 14 کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده با بیش از 10000 شرکت‌کننده را انجام دادند. این پژوهش‌ها برای مقایسه ضدانعقاد خوراکی یا تزریقی با عدم مصرف ضدانعقاد در دریافت‌کنندگان درمان سیستمیک ضدسرطان که اندیکاسیون دیگری برای ضدانعقاد نداشتند، طراحی شده بودند. در این پژوهش، مصرف ضدانعقاد در مقایسه با دارونما یا درمان استاندارد، با کاهش MI، سکته مغزی ایسکمیک، آمبولی شریانی داخل شکم یا انسداد شریان محیطی همراه نبود (خطر نسبی: 0,73؛ 95% CI، 0,50-1,04؛ P = 0,08، I2 = 0%)، اما خطر گزارش‌شده خونریزی عمده و جزئی با ضدانعقادها بیشتر بود. مرگ به هر علت با ضدانعقادها کاهش نیافت.

این پژوهش با رویکرد فراتحلیل، اثر ضدانعقادها بر پیشگیری از ATE را در بیماران سرپاییِ دریافت‌کننده درمان سیستمیک ضدسرطان ارزیابی کرد. یافته‌های آن، نتایج پیشین یک کارآزمایی تصادفی را تأیید می‌کنند که نبود فایده مصرف معمول هپارین با وزن مولکولی پایین را نشان داده بود. اما هنگام استخراج اندیکاسیون درمانی برای تک‌تک بیماران سرطان از داده‌های تجمیع‌شده فراتحلیل، محدودیت‌های مهمی وجود دارد.

پیش از هر چیز، سرطان بیماری پیچیده‌ای با فنوتیپ‌های متفاوت مرتبط با انواع سرطان، بیماران و درمان‌ها است و این تفاوت‌ها ممکن است بر توازن هزینه/فایده ضدانعقاد اثر زیادی داشته باشند. درمان‌های گوناگون بیماران سرطان نیز ممکن است به شیوه‌های متفاوت بر ATE اثر بگذارند. برای نمونه، آترواسکلروز شتاب‌یافته و پارگی پلاک، با درمان محرومیت از آندروژن (آگونیست‌های هورمون آزادکننده گنادوتروپین)، مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی، نیلوتینیب، پوناتینیب، پرتودرمانی و مهارکننده‌های فاکتور رشد اندوتلیال عروقی مرتبط دانسته شده‌اند؛ در حالی که ترومبوز کرونری با عوامل آلکیله‌کننده (سیس‌پلاتین و سیکلوفسفامید)، ارلوتینیب، مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی، داروهای ایمیدی تعدیل‌کننده ایمنی (لنالیدومید و تالیدومید)، پادتن‌های مونوکلونال (مهارکننده‌های فاکتور رشد اندوتلیال عروقی و anti-CD20)، نیلوتینیب و عوامل پلاتینی مرتبط دانسته شده است.

همچنین نوع و مرحله بالینی سرطان و بیماری‌های همراه مانند دیابت، MI قبلی یا تکرارشونده، بازعروق‌رسانی قبلی کرونر، اختلال چربی خون، استعمال دخانیات، بیماری شریان محیطی یا نارسایی مزمن کلیه، به طبقه‌بندی خطر ATE و سپس درمان متناسب با هر بیمار نیاز دارند.

افزون بر این، تبدیل بیماری آترواسکلروتیک پایدار به سندرم کرونری حاد، در بسیاری از موارد به پارگی/فرسایش پلاک‌های آسیب‌پذیر وابسته است که هسته چربی را در معرض خون قرار می‌دهند. این امر موجب تجمع پلاکت و سپس ترومبوز داخل‌شریانی می‌شود که ممکن است انسداد نسبی (آنژین ناپایدار یا MI بدون بالا رفتن ST) یا کامل (MI با بالا رفتن ST) ایجاد کند. در این موارد، بیشترین اثر درمانی با ضدپلاکت، به‌جای ضدانعقاد، به دست می‌آید. در مطالعه Xu و همکاران، فراوانی مصرف ضدپلاکت هنگام ثبت‌نام گزارش نشده بود و این مانع توصیه قطعی می‌شود. برای نمونه، در کوهورت RIETE (ثبت رایانه‌ای بیماران ترومبوآمبولی وریدی) از بیماران سرطان دارای رویداد VTE، میزان 86% رویدادهای بعدی ATE هنگام درمان با هپارین و تنها 6.3% هنگام درمان ضدپلاکتی رخ دادند. درمان ضدپلاکتی همراه با ضدانعقاد خوراکی کم‌دوز، در کاهش رویدادهای نامطلوب اندام و خطر کلی KVK در بیماران بیماری شریانی اندام تحتانی مؤثر است. راهنماهای انجمن قلب اروپا برای پیشگیری ثانویه بلندمدت در بیماران دارای خطر بالای رویداد ایسکمیک و بدون خطر بالای خونریزی، ریواروکسابان کم‌دوز همراه آسپیرین را توصیه می‌کنند (کلاس 2، سطح شواهد: A).

بهبود نتایج قلبی‌عروقی با درمان ترکیبی در مقایسه با ضدانعقاد به‌تنهایی، به بهای خونریزی عمده بیشتر به دست می‌آید که ممکن است در دریافت‌کنندگان درمان فعال سرطان شایع‌تر باشد. مطالعه چندمرکزی COMPASS (نتایج قلبی‌عروقی در افرادی که از راهبردهای ضدانعقاد استفاده می‌کنند)، منتشرشده در 2017، در بیماران بدون سرطان با بیماری پایدار شریان کرونری یا شریان محیطی، ریواروکسابان (2,5 mg روزی دو بار) همراه با آسپیرین 100 mg روزانه، یا ریواروکسابان 5 mg روزی دو بار به‌تنهایی را در برابر آسپیرین 100 mg روزانه به‌تنهایی مقایسه کرد. این پژوهش کاهش مرگ به هر علت (3,4% در برابر 4,1%؛ P = 0,01) و مرگ قلبی‌عروقی (1,7% در برابر 2,2%؛ P = 0,02) را نشان داد. متأسفانه در COMPASS، ریواروکسابان 2,5 mg روزی دو بار همراه آسپیرین، خطر خونریزی عمده را افزایش داد (3,1% در برابر 1,9%؛ P < 0,001)، اما تفاوتی در خونریزی کشنده یا خونریزی علامت‌دار در اندام‌های حیاتی وجود نداشت. فرضیه سودمندی رویکرد COMPASS در بیماران سرطان، به کارآزمایی‌های تصادفی بیشتری نیاز دارد که خطر پایه بالاتر خونریزی در سرطان را در نظر بگیرند.

توصیه‌های راهنمای موجود برای پیشگیری اولیه بیماری قلبی‌عروقی آترواسکلروتیک (ASCVD) در جمعیت عمومی، آسپیرین کم‌دوز (75-100 mg روزانه) را برای برخی بزرگسالان 40 تا 70 ساله با خطر بالاتر ASCVD و بدون افزایش خطر خونریزی در بر می‌گیرند (کلاس IIb) و برای پیشگیری ثانویه در همه بیماران توصیه می‌کنند (کلاس I-A). به علت افزایش خطر خونریزی عمده، درمان ضدپلاکتی برای افراد دارای خطر قلبی‌عروقی پایین/متوسط توصیه نمی‌شود (کلاس III). همچنین AF در بیماران سرطان با فراوانی 2% تا 16% رخ می‌دهد؛ برای پیشگیری از سکته مغزی در بیماران AF بدون خطر بالای خونریزی و دارای امتیاز CHA2DS2-VASc برابر با ≥2 در مردان یا ≥3 در زنان، ضدانعقاد توصیه می‌شود و در امتیاز ≥1 مردان یا ≥2 زنان باید در نظر گرفته شود.

در نتیجه، بیماران سرطان به علت عوامل خطر مشترک دو بیماری، سمیت قلبی‌عروقی درمان‌های سرطان و وضعیت پیش‌التهابی و پیش‌ترومبوتیک ناشی از سرطان، خطر بالاتر ASCVD، بیماری کرونری و ATE دارند. اما باید مشخص شود که آیا ضدانعقاد به‌تنهایی یا همراه ضدپلاکت‌ها (شاید با کلوپیدوگرل که در مقایسه با آسپیرین عوارض گوارشی کمتری دارد)، برای پیشگیری از ATE فایده بالینی خالصی ایجاد می‌کند یا نه؛ همچنین در کدام بیماران سرطان، کدام مرحله بیماری و با کدام عوامل خطر همراه. این موضوع به پژوهش‌های بالینی بیشتری نیاز دارد.