Kanser Hastalarında Kan Sulandırıcı İlaçlar, Arterlerde Pıhtı Oluşum Riskini Azaltmıyor

Kanser hastalarının tedavi sürecinde karşılaştığı zorluklardan biri de kan pıhtılarıdır. Bu durum, hastaların yaşam kalitesini düşürebilir ve tedavi sürecini karmaşıklaştırabilir. Bu riski azaltmak için çeşitli yöntemler geliştirilmiştir. Bunlardan biri de kan pıhtılaşmasını önleyen ilaçların, yani antikoagülanların kullanımıdır. Ancak yeni bir çalışma, antikoagülanların, ayaktan kanser tedavisi göre hastalarda arterlerde (kanın kalpten vücuda taşındığı kan damarları) kan pıhtılarının oluşum riskini azaltmadığını ve kan sulandırıcı kullanmanın artan bir kanama riski ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Bu bulgular, JACC: CardioOncology'de yayınlanan bir makale ile ortaya konmuştur.

Antikoagülanlar, kanın pıhtılaşmasını önleyen veya yavaşlatan ilaçlardır. Bu ilaçlar, kan pıhtılarının oluşmasını önleyerek veya mevcut pıhtıların büyümesini engelleyerek, kalp krizi, inme/felç ve diğer ciddi durumları önlemeye yardımcı olabilir. Antikoagülanlar genellikle "kan incelticiler" veya "kan sulandırıcılar" olarak adlandırılır, ancak aslında kanın incelmesini sağlamazlar. Bunun yerine, kanın pıhtılaşmasını yavaşlatırlar.

Arteriyel tromboembolizm (ATE), arterlerde (atar damarlar) kan pıhtılarının oluşması sonucu meydana gelen durumları ifade eder. Bu pıhtılar, kan akışını engelleyerek organlara oksijen ve besin taşıyan kanın akışını kesintiye uğratabilir. Bu durum genellikle kalp krizi veya inme gibi ciddi sağlık sorunlarına yol açar.

Venöz Tromboembolizm (VTE), venlerde (kanı kalbe geri taşıyan damarlar= toplar damar) oluşan kan pıhtıları ile karakterizedir. VTE'nin iki ana formu vardır: derin ven trombozu (DVT), genellikle bacaklardaki büyük venlerde oluşan bir kan pıhtısı ve pulmoner emboli (PE), genellikle bir DVT'nin bir parçasının koparak akciğerlere taşındığı bir durum. VTE, özellikle hareketsizlik dönemlerinde veya belirli sağlık durumları (örneğin kanser veya kalp hastalığı) nedeniyle artan bir riskle ilişkilidir.

Antikoagülanların Etkinliği ve Güvenliği Üzerine Bir İnceleme

Ayaktan kanser tedavisi gören hastalarda arteriyel tromboembolizm (ATE) önleme için antikoagülanların etkinliği ve güvenliğini incelemek üzere, araştırmacılar 14 randomize denemenin sistematik bir incelemesini gerçekleştirdi. Denemeler, sistemik anti-kanser tedavisi alan hastalarda, oral (ağızdan) veya parenteral (iğne şeklinde) antikoagülasyon ile antikoagülasyon olmamasını karşılaştırmak üzere tasarlandı.

Denemeler, düşük moleküler ağırlıklı heparinler, direkt oral antikoagülanlar ve warfarin içeriyordu. Arteriyel kan pıhtısı olayları, kalp krizi, iskemik inme, karın içi arteriyel emboli ve periferik arter tıkanıklığını içeriyordu.

Antikoagülanların Kullanımı ve ATE Riski

Standart tedavi veya plasebo ile karşılaştırıldığında, antikoagülan ilaçların kullanımı kan pıhtısı oluşum riskinde bir azalmayla ilişkili değildi (relatif risk [RR], 0.73; %95 CI, 0.50 ila 1.04). Benzer şekilde, tüm nedenlere bağlı yaşam kaybı riskinde kan pıhtılaşmasını önleyen ilaçlarla bir azalma da yoktu (RR, 0.99; %95 CI, 0.95 ila 1.02).

Öte yandan, kan pıhtılaşmasını önleyen ilaçların kullanımı, artan bir majör kanama riski (RR, 1.56; %95 CI, 1.12 ila 2.17) ve minör kanama riski (RR, 2.25; %95 CI, 1.45 ila 3.48) ile ilişkiliydi.

Araştırmacılar, "Verilerimiz, hastaneye yatmayı gerektirmeyen, ayaktan tedavi gören kanser hastalarında kan pıhtısı oluşumunu önlemek için rutin antikoagülan ilaç kullanımını desteklememektedir" dedi.

Sonuç

Bu bulgular, antikoagülan ilaçların kanser hastalarında kan pıhtısı oluşum riskini azaltmada etkili bir strateji olmadığını göstermektedir. Ayrıca, bu ilaçların kullanımı, hastalar için artan bir kanama riski ile ilişkilidir. Bu nedenle, kan pıhtısı oluşum riskini azaltmak için alternatif stratejilere ihtiyaç vardır. Bu alandaki gelecek araştırmalar, kanser hastalarının tedavi sürecini daha güvenli ve etkili hale getirmek için önemlidir.

*

İleri Okuma: Çalışmanın Editör Yorumu

Kanser Hastalarında Arteriyel Tromboz Önlemek İçin Antikoagülan Kullanımı: Kullanmak mı, Kullanmamak mı?

Kanser, venöz tromboembolizm (VTE), arteriyel tromboembolizm (ATE) ve atriyal fibrilasyon (AF) olan hastalarda tromboembolik iskemik inme riskini artırır. Geleneksel olarak, tromboz ve kanser arasındaki ilişki, kanserde yaşam kaybının ikinci önde gelen nedeni olan VTE'nin meydana gelmesine odaklanmıştır ve bu durum yaklaşık %5'lik bir hasta grubunda görülür. Ancak, kanser hastalarında arteriyel tromboembolizm (ATE) çok daha az dikkat çekmiştir.

Kanser hastalarında ATE riskini azaltmak için antikoagülan kullanımını inceleyen bu araştırmanın yorumuna girmeden önce,  VTE'yi önlemek için antikoagülan kullanımından bahsedelim: Kanser hastalarında venöz tromboembolizm (VTE) riski, genel popülasyona göre daha yüksektir ve bu durum, hastaların yaşam kalitesini ve genel sağlık durumunu olumsuz etkileyebilir. Bu nedenle, VTE riskini azaltmak için antikoagülanların kullanılması genellikle önerilir. Kanser hastalarında VTE önleme stratejileri, hastanın genel sağlık durumu, kanser türü, tedavi planı ve VTE risk faktörlerine bağlı olarak değişiklik gösterebilir. Ancak genel olarak, aktif kanser tedavisi gören ve yüksek VTE riski olan hastalar için profilaktik antikoagülasyon önerilir. Bu, genellikle düşük moleküler ağırlıklı heparin (LMWH), direkt oral antikoagülanlar (DOAC'lar) veya warfarin gibi antikoagülan ilaçlarla yapılır. Özetle, kanser hastalarında VTE'yi önlemek için antikogülan kullanımının kanıtları daha güçlüdür ve VTE riski olan hastalar için önerilir.

ATE'nin kanser hastalarında uzun süredir tanınmaktadır. Kanser, miyokard infarktüsü (MI) ve inme dahil olmak üzere ATE riskini 2 katına çıkarır (bakınız Kanser ve Kalp Hastalıkları Arasındaki İlişki Nedir? başlıklı yazımız).

ATE riski, yaşlı erkeklerde ve akciğer veya böbrek kanseri olan hastalarda daha yüksektir. Kanserde ATE ile ilişkili durumlar arasında tümör hücreleri veya nonbakteriyel trombotik endokardit tarafından embolizasyon, dissemine intravasküler koagülasyonla ilişkili periferik mikrosirkülatuar tromboembolizm ve paradoksal serebral emboli bulunmaktadır.

Kanser hastalarında ATE'nin önlenmesi, birkaç önemli hususu gerektirir. İlk olarak, kanser hastaları genellikle artmış trombotik riskle birlikte artmış kanama riskine sahip olurlar. Gastrointestinal veya intrakranial gibi belirli kanserler, koagülasyon defektleri, böbrek veya karaciğer hastalığı gibi komorbiditeler ve antikanser ilaçlar ve antikoagülanlar arasındaki ilaç etkileşimleri, ATE önleme için antikoagülan tedavisini oldukça zorlaştırır.

Antikoagülan tedavisi, kanserde VTE önlemede etkili olduğunu göstermiştir ve antikoagülasyon, kanama riski yüksek olmayan CHA2DS2-VASc (konjestif kalp yetmezliği, hipertansiyon, yaş ≥75, diyabet, önceki inme, vasküler hastalık, yaş 65 ila 74 ve kadın cinsiyet) skorları ≥2 (erkekler) veya ≥3 (kadınlar) olan AF hastalarında inme önleme için şiddetle önerilir. Bu bağlamda, yeni tanı konmuş kanserli AF hastalarında antikoagülasyon kullanımını destekleyen, kanser tanısı olmayan AF hastalarına kıyasla CHA2DS2-VASc skorları ≤2 olan ve kanser tanısı sırasında antikoagülasyon almayan AF hastalarında artmış ATE riski olduğunu gösteren bir çalışma bulunmaktadır.

Ancak, AF olmayan kanser hastalarında ATE ve MI'yi önlemek için antikoagülasyonun etkisi bilinmemektedir. Bu nedenle, Xu ve arkadaşlarının, ambulatuvar kanser hastalarında ATE'nin önlenmesinde antikoagülanların etkinliği ve güvenliğini incelemek için yaptıkları çalışma olukça önemlidir. 10.000'den fazla katılımcının yer aldığı 14 randomize kontrollü denemenin ilk sistemik incelemesini ve meta-analizini gerçekleştirdiler. Bu çalışmalar, sistemik antikanser tedavisi alan ve antikoagülasyon için başka bir gösterge olmayan hastalarda, oral veya parenteral antikoagülasyon ile antikoagülasyon olmamasını karşılaştırmak üzere tasarlandı. Bu çalışmada, antikoagülan kullanımı, plasebo veya standart tedaviye kıyasla MI, iskemik inme, intra-abdominal arteriyel emboli veya periferik arter oklüzyonunda bir azalmayla ilişkili değildi (relatif risk: 0.73; %95 CI, 0.50-1.04; P = 0.08, I2 = 0%), ancak antikoagülan kullanımı ile bildirilen majör ve minör kanama riskinde bir artış vardı. Tüm nedenlere bağlı mortalite antikoagülanlarla azaltılmadı.

Bu çalışma, bir meta-analiz yaklaşımı kullanarak sistemik antikanser tedavi alan ambulatuvar kanser hastalarında antikoagülanların ATE önleme üzerindeki etkisini değerlendirdi. Bulguları, düşük moleküler ağırlıklı heparinin rutin kullanımının faydaları olmadığını gösteren tek bir randomize denemenin önceki sonuçlarını desteklemektedir. Ancak, bir meta-analizden elde edilen birleştirilmiş verileri kullanarak bireysel kanser hastaları için terapötik göstergeler çıkarırken önemli sınırlamalar vardır.

Her şeyden önce, kanser, farklı kanser türleri, hastalar ve terapilerle ilişkili farklı fenotiplere sahip karmaşık bir hastalıktır ve bunlar antikoagülasyonun maliyet/fayda dengesinde büyük bir etkiye sahip olabilir. Kanserli hastalarda kullanılan farklı terapiler de ATE'yi farklı şekillerde etkileyebilir. Örneğin, hızlandırılmış ateroskleroz ve plak rüptürü, androjen yoksunluk tedavisi (gonadotropin salgılayan hormon agonistleri), immün kontrol noktası inhibitör tedavisi, nilotinib, ponatinib, radyasyon tedavisi ve vasküler endotelyal büyüme faktörü inhibitörleri ile ilişkilendirilmiştir; oysa koroner tromboz, alkilleyici ajanlar (sisplatin ve siklofosfamid), erlotinib, immün kontrol noktası inhibitör tedavisi, immünomodülatör imid ilaçlar (lenalidomid ve talidomid), monoklonal antikorlar (vasküler endotelyal büyüme faktörü inhibitörleri ve anti-CD20), nilotinib ve platin ajanları ile ilişkilendirilmiştir.

Ayrıca, kanser türü ve klinik evresi ve diyabet, önceki veya tekrarlayan MI, önceki koroner revaskülarizasyon, dislipidemi, sigara, periferik arter hastalığı veya kronik böbrek yetmezliği gibi komorbiditeler, ATE risk stratifikasyonunu ve sonrasında bireysel hastada özelleştirilmiş tedaviyi gerektirir.

Bunun yanında, stabil aterosklerotik hastalığın akut koroner sendroma dönüşümü, birçok durumda, lipid çekirdeğin kana maruz kalmasına neden olan kırılgan plakların rüptürü/erozyonuna bağlıdır. Bu, sonraki intra-arteriyel trombus ile sonuçlanan trombosit agregasyonuna neden olur, bu da kısmen (instabil angina veya non-ST elevasyonlu MI) veya tamamen tıkanabilir (ST elevasyonlu MI). Bu durumlarda, en büyük terapötik etki, antikoagülan tedavi yerine antiplatelet tedavi ile elde edilir. Xu ve arkadaşlarının çalışmasında, kayıt sırasında antiplatelet kullanımının sıklığı bildirilmemiştir, bu da kesin öneriler çıkarılmasını engeller. Örneğin, VTE olayı geçirmiş kanser hastalarının RIETE (Venöz Tromboembolizmli Hastaların Bilgisayarla Kaydedilmiş Kaydı) kohortunda, sonraki ATE olaylarının %86'sı heparin tedavisi sırasında ve sadece %6.3'ü antiplatelet tedavisi sırasında meydana gelmiştir. Antiplatelet tedavisi, düşük doz oral antikoagülasyon ile birlikte, alt ekstremite arter hastalığı olan hastalarda advers ekstremite olaylarının ve genel KVK riskinin azaltılmasında etkilidir. Avrupa Kardiyoloji Derneği kılavuzları, yüksek kanama riski olmayan ve yüksek iskemik olay riski olan hastalarda uzun süreli ikincil önleme için düşük doz rivaroksaban artı aspirin önermektedir (Sınıf 2, Kanıt Düzeyi: A).

Kardiyovasküler sonuçlarda antikoagülasyon tek başına kıyasla kombinasyon tedavisi ile elde edilen iyileşme, daha fazla majör kanama olayı pahasına elde edilir, bu da aktif kanser tedavisi olan hastalarda daha sık meydana gelebilir. 2017'de yayınlanan çok merkezli COMPASS (Antikoagülasyon Stratejileri Kullanan Kişiler için Kardiyovasküler Sonuçlar) çalışması, stabil koroner arter hastalığı veya periferik arter hastalığı olan ve kanseri olmayan hastalarda rivaroksaban (günde iki kez 2.5 mg) ile birlikte aspirin 100 mg günlük veya rivaroksaban 5 mg günde iki kez tek başına vs aspirin 100 mg günlük tek başına karşılaştırdı. Bu çalışma, tüm nedenlere bağlı mortalitede (3.4% vs 4.1%; P = 0.01) ve kardiyovasküler mortalitede (1.7% vs 2.2%; P = 0.02) bir azalma gösterdi. Ne yazık ki, COMPASS çalışmasında, rivaroksaban 2.5 mg günde iki kez artı aspirin, majör kanama riskini artırdı (3.1% vs 1.9%; P < 0.001), ancak ölümcül kanama veya kritik organlarda semptomatik kanama açısından bir fark yoktu. Kanser hastalarında COMPASS yaklaşımının faydalı olduğu hipotezi, kanserde artmış bazal kanama riskini dikkate alan daha fazla randomize klinik deneme gerektirir.

Genel popülasyonda aterosklerotik kardiyovasküler hastalığın (ASCVD) primer önlenmesi için mevcut kılavuz önerileri, daha yüksek ASCVD riski olan ancak artmış kanama riski olmayan 40 ila 70 yaş arası belirli yetişkinler arasında düşük doz aspirin (günde 75-100 mg) içerir (Sınıf IIb) ve tüm hastalar için sekonder önleme (Sınıf I-A) için önerilir. Antiplatelet tedavisi, majör kanama riskinin artması nedeniyle düşük/orta kardiyovasküler riskli bireyler için önerilmez (Sınıf III). Ayrıca, AF olan hastalarda, kanser hastalarında %2 ila %16 frekansla meydana gelir, kanama riski yüksek olmayan CHA2DS2-VASc skorları ≥2 (erkekler) veya ≥3 (kadınlar) olan AF hastalarında inme önleme için antikoagülasyon önerilir ve ≥1 (erkekler) veya ≥2 (kadınlar) dikkate alınmalıdır.

Sonuç olarak, kanser hastaları, iki hastalık arasındaki ortak risk faktörleri, kanser tedavilerinin kardiyovasküler toksisitesi ve kanserle indüklenen proinflamatuar ve protrombotik durum nedeniyle daha yüksek bir ASCVD, koroner kalp hastalığı ve ATE riskine sahiptir. Ancak, antikoagülasyonun tek başına veya antiplatelet ajanlarla birlikte (belki de aspirine kıyasla daha az gastrointestinal yan etkisi olan klopidogrel verilerek) ATE'yi önlemek için net bir klinik fayda sağlayıp sağlamadığı, hangi kanser hastalarında, hastalığın hangi evresinde ve hangi komorbid risk faktörleri ile, belirlenmesi gerekmektedir ve daha fazla klinik çalışma gerektirir.