Антикоагулянты не снижают риск образования тромбов в артериях у онкологических пациентов

Одна из трудностей, с которыми сталкиваются пациенты во время лечения рака, — образование тромбов. Оно может ухудшать качество жизни и осложнять лечение. Для снижения этого риска разработаны разные подходы, в том числе применение препаратов, препятствующих свертыванию крови, — антикоагулянтов. Однако новое исследование показывает, что у пациентов, получающих противоопухолевое лечение амбулаторно, антикоагулянты не снижают риск тромбов в артериях — сосудах, несущих кровь от сердца к организму, — а их прием связан с повышенным риском кровотечения. Эти результаты представлены в статье, опубликованной в JACC: CardioOncology.

Обзор эффективности и безопасности антикоагулянтов

Чтобы изучить эффективность и безопасность антикоагулянтов для профилактики артериальной тромбоэмболии (АТЭ) у амбулаторных онкологических пациентов, исследователи провели систематический обзор 14 рандомизированных исследований. В них сравнивали пероральную или парентеральную, то есть инъекционную, антикоагуляцию с отсутствием антикоагуляции у пациентов, получавших системное противоопухолевое лечение.

В исследованиях применялись низкомолекулярные гепарины, прямые пероральные антикоагулянты и варфарин. К артериальным тромботическим событиям относили инфаркт, ишемический инсульт, внутрибрюшную артериальную эмболию и окклюзию периферических артерий.

Применение антикоагулянтов и риск АТЭ

По сравнению со стандартным лечением или плацебо применение антикоагулянтов не было связано со снижением риска образования тромбов (относительный риск [RR], 0,73; 95% ДИ, от 0,50 до 1,04). Аналогично не наблюдалось снижения риска смерти от всех причин при использовании препаратов, препятствующих свертыванию крови (RR, 0,99; 95% ДИ, от 0,95 до 1,02).

При этом применение антикоагулянтов было связано с повышенным риском больших кровотечений (RR, 1,56; 95% ДИ, от 1,12 до 2,17) и малых кровотечений (RR, 2,25; 95% ДИ, от 1,45 до 3,48).

«Наши данные не поддерживают рутинное применение антикоагулянтов для предотвращения образования тромбов у онкологических пациентов, получающих амбулаторное лечение и не нуждающихся в госпитализации», — заявили исследователи.

Вывод

Эти результаты показывают, что антикоагулянты не являются эффективной стратегией снижения риска образования тромбов у онкологических пациентов. Кроме того, их применение связано с повышенным риском кровотечения. Поэтому необходимы альтернативные способы снижения риска тромбообразования. Дальнейшие исследования в этой области важны для повышения безопасности и эффективности лечения рака.

*

Дополнительное чтение: редакционный комментарий к исследованию

Антикоагулянты для профилактики артериального тромбоза у онкологических пациентов: применять или нет?

Рак повышает риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ), артериальной тромбоэмболии (АТЭ) и тромбоэмболического ишемического инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП). Традиционно при изучении связи тромбоза и рака основное внимание уделялось ВТЭ — второй по частоте причине смерти при раке, возникающей примерно у 5% пациентов. Артериальной тромбоэмболии (АТЭ) у онкологических пациентов уделяли гораздо меньше внимания.

Повышенный риск АТЭ у онкологических пациентов известен давно. Рак повышает риск АТЭ, включая инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт, в 2 раза (см. нашу статью Как связаны рак и сердечно-сосудистые заболевания?).

Риск АТЭ выше у пожилых мужчин и пациентов с раком легкого или почки. К связанным с АТЭ при раке состояниям относятся эмболизация опухолевыми клетками или при небактериальном тромботическом эндокардите, периферическая микроциркуляторная тромбоэмболия при диссеминированном внутрисосудистом свертывании и парадоксальная церебральная эмболия.

Профилактика АТЭ у онкологических пациентов требует учета нескольких важных обстоятельств. Обычно у них одновременно повышены риски тромбоза и кровотечения. Некоторые опухоли, например желудочно-кишечные или внутричерепные, нарушения свертывания, сопутствующие болезни почек или печени, а также лекарственные взаимодействия противоопухолевых препаратов с антикоагулянтами существенно затрудняют антикоагулянтную профилактику АТЭ.

Антикоагулянты показали эффективность для профилактики ВТЭ при раке. Они настоятельно рекомендуются для предотвращения инсульта у пациентов с ФП без высокого риска кровотечения, если оценка по CHA2DS2-VASc составляет ≥2 у мужчин или ≥3 у женщин. Шкала учитывает застойную сердечную недостаточность, гипертензию, возраст ≥75, диабет, перенесенный инсульт, сосудистое заболевание, возраст от 65 до 74 и женский пол. В поддержку антикоагуляции у пациентов с ФП и недавно диагностированным раком имеется исследование, показавшее повышенный риск АТЭ по сравнению с пациентами с ФП без рака у тех, кто имел CHA2DS2-VASc ≤2 и не получал антикоагулянты на момент онкологического диагноза.

Однако влияние антикоагуляции на профилактику АТЭ и ИМ у онкологических пациентов без ФП неизвестно. Поэтому исследование Xu и соавторов, посвященное эффективности и безопасности антикоагулянтов для профилактики АТЭ у амбулаторных пациентов с раком, имеет большое значение. Они выполнили первый систематический обзор и метаанализ 14 рандомизированных контролируемых исследований с участием более 10000 человек. В исследованиях сравнивали пероральную или парентеральную антикоагуляцию с ее отсутствием у пациентов, получавших системное противоопухолевое лечение и не имевших других показаний к антикоагулянтам. Их применение не было связано со снижением частоты ИМ, ишемического инсульта, внутрибрюшной артериальной эмболии или окклюзии периферических артерий по сравнению с плацебо либо стандартным лечением (относительный риск: 0,73; 95% ДИ, 0,50-1,04; P = 0,08, I2 = 0%), однако риск больших и малых кровотечений повышался. Антикоагулянты не снижали смертность от всех причин.

Это исследование с помощью метаанализа оценило влияние антикоагулянтов на профилактику АТЭ у амбулаторных онкологических пациентов, получающих системную противоопухолевую терапию. Результаты подтверждают выводы предшествующего отдельного рандомизированного исследования, не выявившего пользы рутинного применения низкомолекулярного гепарина. Однако использование объединенных данных метаанализа для определения показаний к лечению конкретного онкологического пациента имеет существенные ограничения.

Прежде всего рак — сложное заболевание с разными фенотипами, связанными с видами опухолей, особенностями пациентов и терапией. Все это может существенно влиять на соотношение затрат и пользы антикоагуляции. Различные методы противоопухолевого лечения также по-разному влияют на АТЭ. Например, ускоренный атеросклероз и разрыв бляшки связывают с андрогендепривационной терапией (агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона), ингибиторами иммунных контрольных точек, нилотинибом, понатинибом, лучевой терапией и ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов. Коронарный тромбоз связывают с алкилирующими препаратами — цисплатином и циклофосфамидом, — эрлотинибом, ингибиторами иммунных контрольных точек, иммуномодулирующими имидными препаратами — леналидомидом и талидомидом, — моноклональными антителами, включая ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов и анти-CD20, нилотинибом и препаратами платины.

Кроме того, вид и клиническая стадия рака, а также сопутствующие заболевания — диабет, перенесенный или повторный ИМ, предшествующая коронарная реваскуляризация, дислипидемия, курение, заболевание периферических артерий или хроническая почечная недостаточность — требуют стратификации риска АТЭ и последующего индивидуального подбора лечения.

Во многих случаях переход стабильного атеросклеротического заболевания в острый коронарный синдром обусловлен разрывом или эрозией уязвимой бляшки, при которых ее липидное ядро контактирует с кровью. Это вызывает агрегацию тромбоцитов и образование внутриартериального тромба, который может частично перекрыть сосуд — при нестабильной стенокардии или ИМ без подъема ST — либо полностью закупорить его — при ИМ с подъемом ST. В таких случаях наибольший терапевтический эффект дает антиагрегантная, а не антикоагулянтная терапия. В исследовании Xu и соавторов не указана частота применения антиагрегантов на момент включения, что не позволяет сформулировать окончательные рекомендации. Например, в когорте RIETE — компьютеризированном регистре пациентов с венозной тромбоэмболией — у онкологических пациентов, перенесших ВТЭ, 86% последующих эпизодов АТЭ возникли во время лечения гепарином и лишь 6,3% — на фоне антиагрегантов. Антиагрегантная терапия в сочетании с низкодозовой пероральной антикоагуляцией эффективна для снижения риска неблагоприятных событий со стороны конечностей и общего сердечно-сосудистого риска у пациентов с заболеванием артерий нижних конечностей. Европейское общество кардиологов рекомендует низкие дозы ривароксабана в сочетании с аспирином для длительной вторичной профилактики у пациентов с высоким ишемическим риском без высокого риска кровотечения (класс 2, уровень доказательности A).

Улучшение сердечно-сосудистых исходов при комбинированной терапии по сравнению с одной антикоагуляцией достигается ценой большего числа больших кровотечений, которые могут возникать еще чаще у пациентов на активном противоопухолевом лечении. В опубликованном в 2017 году многоцентровом исследовании COMPASS (сердечно-сосудистые исходы у людей, получающих различные стратегии антикоагуляции) у пациентов без рака со стабильной коронарной болезнью или заболеванием периферических артерий сравнивали ривароксабан по 2,5 mg дважды в день с аспирином по 100 mg ежедневно, ривароксабан по 5 mg дважды в день в монорежиме и аспирин по 100 mg ежедневно в монорежиме. Исследование показало снижение смертности от всех причин (3,4% против 4,1%; P = 0,01) и сердечно-сосудистой смертности (1,7% против 2,2%; P = 0,02). К сожалению, в COMPASS сочетание ривароксабана по 2,5 mg дважды в день с аспирином повышало риск большого кровотечения (3,1% против 1,9%; P < 0,001), хотя различий по смертельным кровотечениям или симптомным кровотечениям в критически важных органах не выявили. Гипотеза о пользе подхода COMPASS у онкологических пациентов требует дальнейших рандомизированных клинических исследований с учетом исходно повышенного риска кровотечения при раке.

Современные рекомендации по первичной профилактике атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ASCVD) в общей популяции предусматривают низкие дозы аспирина — 75-100 mg в день — у отдельных взрослых в возрасте от 40 до 70 лет с повышенным риском ASCVD, но без повышенного риска кровотечения (класс IIb). Для вторичной профилактики он рекомендован всем пациентам (класс I-A). Антиагреганты не рекомендуются людям с низким или умеренным сердечно-сосудистым риском из-за повышения риска большого кровотечения (класс III). Кроме того, при ФП, которая встречается у онкологических пациентов с частотой от 2% до 16%, для профилактики инсульта рекомендуется антикоагуляция, если нет высокого риска кровотечения и CHA2DS2-VASc составляет ≥2 у мужчин или ≥3 у женщин. Ее следует также рассматривать при оценке ≥1 у мужчин или ≥2 у женщин.

Таким образом, у пациентов с раком повышен риск ASCVD, коронарной болезни сердца и АТЭ из-за общих факторов риска этих заболеваний, сердечно-сосудистой токсичности противоопухолевой терапии и вызванного раком провоспалительного и протромботического состояния. Однако еще предстоит определить, обеспечивает ли антикоагуляция сама по себе или в сочетании с антиагрегантами — возможно, клопидогрелом, который вызывает меньше желудочно-кишечных побочных эффектов, чем аспирин, — явную клиническую пользу для профилактики АТЭ. Также необходимо выяснить, каким онкологическим пациентам, на какой стадии заболевания и при каких сопутствующих факторах риска она может помочь. Для этого нужны дальнейшие клинические исследования.