Anticoagulantele nu reduc riscul formării cheagurilor în artere la pacienții cu cancer

Cheagurile de sânge sunt una dintre dificultățile întâlnite în tratamentul cancerului. Ele pot reduce calitatea vieții și complica îngrijirea. S-au dezvoltat diverse metode pentru reducerea riscului, inclusiv medicamentele care împiedică formarea cheagurilor, numite anticoagulante. Un nou studiu arată însă că acestea nu reduc riscul formării cheagurilor în artere (vasele care duc sângele de la inimă în corp) la pacienții tratați ambulatoriu pentru cancer și că folosirea lor este asociată cu un risc crescut de sângerare. Rezultatele au fost prezentate în JACC: CardioOncology, într-un articol publicat în revistă.

O analiză a eficacității și siguranței anticoagulantelor

Pentru evaluarea eficacității și siguranței anticoagulantelor în prevenirea tromboembolismului arterial (ATE) la pacienți oncologici ambulatori, cercetătorii au efectuat o revizuire sistematică a 14 studii randomizate. Acestea comparau anticoagularea orală sau parenterală (injectabilă) cu absența anticoagulării la pacienți care primeau tratament sistemic anticancer.

Studiile au inclus heparine cu greutate moleculară mică, anticoagulante orale directe și warfarină. Evenimentele arteriale cu cheaguri cuprindeau infarctul, accidentul vascular ischemic, embolia arterială intraabdominală și ocluzia arterială periferică.

Utilizarea anticoagulantelor și riscul de ATE

Față de tratamentul standard sau placebo, folosirea anticoagulantelor nu a fost asociată cu reducerea riscului de formare a cheagurilor (risc relativ [RR], 0,73; 95% CI, 0,50 până la 1,04). Nici mortalitatea din orice cauză nu a fost redusă (RR, 0,99; 95% CI, 0,95 până la 1,02).

În schimb, folosirea anticoagulantelor a fost asociată cu un risc crescut de hemoragie majoră (RR, 1,56; 95% CI, 1,12 până la 2,17) și minoră (RR, 2,25; 95% CI, 1,45 până la 3,48).

Cercetătorii au declarat: „Datele noastre nu susțin utilizarea de rutină a anticoagulantelor pentru prevenirea cheagurilor la pacienții cu cancer tratați ambulatoriu, care nu necesită spitalizare.”

Concluzie

Rezultatele arată că anticoagulantele nu reprezintă o strategie eficientă de reducere a riscului de cheaguri la pacienții cu cancer. În plus, utilizarea lor este asociată cu un risc mai mare de sângerare. Sunt necesare, de aceea, strategii alternative pentru reducerea riscului de formare a cheagurilor. Cercetările viitoare sunt importante pentru un tratament oncologic mai sigur și mai eficient.

*

Lectură suplimentară: comentariul editorial al studiului

Anticoagulante pentru prevenirea trombozei arteriale la pacienții cu cancer: a le folosi sau nu?

Cancerul crește riscul de VTE, ATE și accident vascular ischemic tromboembolic la pacienții cu fibrilație atrială (AF). În mod tradițional, relația dintre tromboză și cancer s-a concentrat pe VTE, a doua cauză principală de deces în cancer, întâlnit la aproximativ 5% dintre pacienți. Tromboembolismul arterial (ATE) a primit însă mult mai puțină atenție.

ATE este recunoscut de mult timp la pacienții cu cancer. Cancerul dublează riscul de ATE, inclusiv infarct miocardic (MI) și accident vascular cerebral: crește riscul de 2 ori (vezi articolul Care este legătura dintre cancer și bolile cardiace? ).

Riscul de ATE este mai mare la bărbații vârstnici și la pacienții cu cancer pulmonar sau renal. Situațiile asociate cu ATE includ embolizarea cu celule tumorale sau din endocardita trombotică nebacteriană, tromboembolismul microcirculator periferic legat de coagularea intravasculară diseminată și embolia cerebrală paradoxală.

Prevenirea ATE la pacienții cu cancer impune câteva considerații importante. Aceștia au adesea atât risc trombotic, cât și risc hemoragic crescut. Anumite cancere, precum cele gastrointestinale sau intracraniene, defectele de coagulare, comorbiditățile renale ori hepatice și interacțiunile dintre medicamentele anticancer și anticoagulante fac prevenirea ATE prin anticoagulare deosebit de dificilă.

Anticoagulantele s-au dovedit eficiente pentru prevenirea VTE în cancer. Anticoagularea este recomandată ferm pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienții cu AF, fără risc hemoragic mare, cu scoruri CHA2DS2-VASc (insuficiență cardiacă congestivă, hipertensiune, vârstă ≥75, diabet, accident vascular anterior, boală vasculară, vârstă între 65 și 74 și sex feminin) ≥2 la bărbați sau ≥3 la femei. În acest context, un studiu susține anticoagularea în AF cu cancer nou diagnosticat: arată un risc de ATE crescut, față de AF fără cancer, la pacienții cu AF, scoruri CHA2DS2-VASc ≤2 și fără anticoagulare la diagnosticul cancerului.

Totuși, efectul anticoagulării asupra prevenirii ATE și MI la pacienții cu cancer fără AF nu este cunoscut. De aceea este important studiul lui Xu și colegilor despre eficacitatea și siguranța anticoagulantelor în prevenirea ATE la pacienții oncologici ambulatori. Ei au efectuat prima revizuire sistematică și metaanaliză a 14 studii randomizate controlate, cu peste 10000 de participanți. Studiile comparau anticoagularea orală sau parenterală cu lipsa ei la pacienți tratați sistemic pentru cancer, fără altă indicație de anticoagulare. Anticoagulantele nu au fost asociate cu reducerea MI, accidentului vascular ischemic, emboliei arteriale intraabdominale sau ocluziei arteriale periferice față de placebo sau tratamentul standard (risc relativ: 0,73; 95% CI, 0,50-1,04; P = 0,08, I2 = 0%), dar s-a raportat un risc crescut de sângerare majoră și minoră. Mortalitatea din orice cauză nu a fost redusă.

Metaanaliza a evaluat efectul anticoagulantelor asupra prevenirii ATE la pacienții oncologici ambulatori tratați sistemic. Rezultatele susțin observațiile anterioare ale unui singur studiu randomizat, care nu arăta beneficii ale folosirii de rutină a heparinei cu greutate moleculară mică. Există însă limite importante când datele combinate ale unei metaanalize sunt folosite pentru stabilirea indicațiilor terapeutice la un pacient individual cu cancer.

În primul rând, cancerul este o boală complexă, cu fenotipuri diferite după tip, pacient și terapie, care pot influența considerabil balanța cost/beneficiu a anticoagulării. Tratamentele pot influența și ele ATE în mod diferit. Ateroscleroza accelerată și ruptura plăcii au fost asociate, de exemplu, cu deprivarea androgenică (agoniști ai hormonului eliberator de gonadotropine), inhibitorii punctelor de control imun, nilotinib, ponatinib, radioterapia și inhibitorii factorului de creștere endotelial vascular. Tromboza coronariană a fost asociată, în schimb, cu agenți alchilanți (cisplatină și ciclofosfamidă), erlotinib, inhibitori ai punctelor de control imun, medicamente imidice imunomodulatoare (lenalidomidă și talidomidă), anticorpi monoclonali (inhibitori ai factorului de creștere endotelial vascular și anti-CD20), nilotinib și agenți pe bază de platină.

Tipul și stadiul clinic al cancerului și comorbidități precum diabetul, MI anterior sau recurent, revascularizarea coronariană anterioară, dislipidemia, fumatul, boala arterială periferică ori insuficiența renală cronică impun stratificarea riscului de ATE și apoi adaptarea tratamentului la fiecare pacient.

În multe cazuri, trecerea de la ateroscleroza stabilă la sindromul coronarian acut rezultă din ruptura/eroziunea plăcilor vulnerabile, care expune nucleul lipidic sângelui. Aceasta produce agregare plachetară și un tromb intraarterial, cu obstrucție parțială (angină instabilă sau MI fără supradenivelare ST) ori totală (MI cu supradenivelare ST). În aceste situații, efectul terapeutic maxim se obține prin tratament antiplachetar, nu anticoagulant. Studiul lui Xu nu a raportat frecvența folosirii antiplachetarelor la includere, ceea ce împiedică recomandări ferme. În cohorta RIETE (Registrul informatizat al pacienților cu tromboembolism venos), la pacienții cu cancer și VTE, 86% dintre evenimentele ATE ulterioare au apărut în timpul tratamentului cu heparină și doar 6,3% în timpul tratamentului antiplachetar. Asocierea antiplachetarului cu anticoagulare orală în doză mică reduce evenimentele adverse ale membrelor și riscul cardiovascular general (KVK) la pacienții cu boală arterială a membrelor inferioare. Ghidurile Societății Europene de Cardiologie recomandă rivaroxaban în doză mică plus aspirină pentru prevenția secundară pe termen lung la pacienții fără risc hemoragic mare, dar cu risc ischemic mare (Clasa 2, nivel de evidență: A).

Îmbunătățirea rezultatelor cardiovasculare prin asociere, față de anticoagulare singură, vine cu prețul mai multor hemoragii majore, care pot fi mai frecvente sub tratament oncologic activ. Studiul multicentric COMPASS (Rezultate cardiovasculare la persoane care folosesc strategii de anticoagulare), publicat în 2017, a comparat la pacienți fără cancer, cu boală coronariană sau arterială periferică stabilă, rivaroxaban (2,5 mg de două ori pe zi) plus aspirină 100 mg zilnic, rivaroxaban 5 mg de două ori pe zi singur și aspirină 100 mg zilnic singură. A arătat reducerea mortalității din orice cauză (3,4% față de 4,1%; P = 0,01) și cardiovasculare (1,7% față de 2,2%; P = 0,02). Din păcate, în COMPASS, rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi plus aspirină a crescut riscul hemoragiei majore (3,1% față de 1,9%; P < 0,001), fără diferențe privind hemoragia fatală sau simptomatică în organe critice. Ipoteza unui beneficiu la pacienții cu cancer necesită studii randomizate suplimentare care să țină cont de riscul lor hemoragic inițial crescut.

În populația generală, ghidurile actuale pentru prevenția primară a bolii cardiovasculare aterosclerotice (ASCVD) includ aspirină în doză mică (75-100 mg pe zi) la anumiți adulți între 40 și 70 de ani cu risc ASCVD mai mare, dar fără risc hemoragic crescut (Clasa IIb), și o recomandă pentru prevenție secundară tuturor pacienților (Clasa I-A). Tratamentul antiplachetar nu este recomandat persoanelor cu risc cardiovascular mic/moderat, din cauza riscului crescut de hemoragie majoră (Clasa III). În plus, la pacienții cu AF, întâlnită cu o frecvență de 2% până la 16% în cancer, anticoagularea pentru prevenirea accidentului vascular cerebral este recomandată celor fără risc hemoragic mare, cu scoruri CHA2DS2-VASc ≥2 la bărbați sau ≥3 la femei; trebuie luată în considerare la ≥1 la bărbați sau ≥2 la femei.

În concluzie, pacienții cu cancer au un risc mai mare de ASCVD, boală coronariană și ATE din cauza factorilor de risc comuni celor două boli, toxicității cardiovasculare a tratamentelor și stării proinflamatorii și protrombotice induse de cancer. Rămâne însă de stabilit dacă anticoagularea, singură sau cu antiplachetare (eventual clopidogrel, cu mai puține reacții adverse gastrointestinale decât aspirina), oferă un beneficiu clinic net în prevenirea ATE, la care pacienți, în ce stadiu al bolii și cu ce factori de risc asociați. Sunt necesare cercetări clinice suplimentare.