ميكلوريثامين: أول موافقة على دواء للسرطان وما كانت «الموافقة» تضمنه عام 1949 (1949
في هذا المقال
ميكلوريثامين: أول موافقة على دواء للسرطان وما كانت «الموافقة» تضمنه عام 1949 (1949)
تحدثنا في اليوم 120 عن منشور عام 1946 حول خردل النيتروجين، وفي اليوم 123 عن مصدر أموال أحد المختبرات. نتوقف اليوم عند تاريخ واحد: 15 مارس 1949. في المقالات الإخبارية يُذكر الميكلوريثامين (الاسم التجاري Mustargen) في هذا التاريخ بوصفه أول دواء كيميائي ينال موافقة رسمية لعلاج السرطان. لكن ماذا كانت «الموافقة» تضمن في تلك السنة؟ قد يكون الجواب أكثر تواضعاً من الجواب الذي يخطر لنا اليوم.
قراءة دواء من ملصقه
أمامي ملصق لدواء الميكلوريثامين. تاريخه 2004؛ ويفيد موقع hemonc.org بأن أقدم نسخة في Drugs@FDA تعود إلى 9 فبراير 2004. أي إن هذا نص يسبق عصرنا بنصف قرن بعد 1949 وليس من 1949 نفسه. ومع ذلك، يندر أن توجد وثيقة تقول طبيعة الدواء بهذه الصراحة.
يصف الملصق الدواء بأنه «شديد السمية» ويشترط أن يُعطى تحت إشراف طبيب خبير بالعلاج الكيميائي للسرطان. الدواء «مُنفِّط قوي»: إذا تسرّب خارج الوريد فقد يسبب التهاباً مؤلماً وتصلباً وفقدان نسيج في الجلد. الغثيان والتقيؤ يحدّان من الجرعة؛ ويبدأ التقيؤ بعد ساعة إلى ثلاث ساعات من الجرعة. ينخفض عدد اللمفاويات خلال 24 ساعة، وينخفض عدد الخلايا المحببة بوضوح في اليومين السادس إلى الثامن، وقد يستمر هذا الانخفاض من عشرة أيام إلى ثلاثة أسابيع. الجرعة الكلية للدورة الواحدة محدودة بـ 0٫4 ملغ لكل كيلوغرام من وزن الجسم. ويُطلب من العاملين الذين يحضّرون الدواء العمل داخل خزانة أمان حيوي مع قفازات ونظارات ورداء. وتبدأ الاستطباب في الملصق كلها بكلمة «تلطيفي»: داء هودجكن في المرحلتين III-IV، والساركوما اللمفاوية، وابيضاضات الدم المزمنة، وكثرة الحمر الحقيقية، والفطار الفطراني، وسرطانة القصبات، والاستعمال داخل التجاويف في السرطانات المنتشرة المصحوبة بتجمع السوائل.
من يقرأ هذا الملصق لا يستخلص من عبارة «أول دواء سرطان معتمَد» أملاً في شفاء. وهذا هو الصواب. ولفهم موافقة 1949 لا بد من النظر إلى الأرضية القانونية لتلك السنة.
أول موافقة في السجلات
يكتب خبر منشور في MDedge بعنوان «أول دواء كيميائي معتمَد من FDA يبلغ الستين» أن الميكلوريثامين كان في 15 مارس 1949 أول عامل كيميائي ينال موافقة FDA لعلاج السرطان. ويذكر hemonc.org التاريخ نفسه ويصف الدواء بأنه أول دواء علاج كيميائي معتمَد. كلا المصدرين ثانوي؛ ولم أطّلع على وثيقة FDA في ذلك اليوم ولا على ملف الطلب. أيّ سرطان اعتُمد له الدواء، ومن كان المتقدّم بالطلب، وماذا احتوى الملف، كل ذلك غير موجود في المصادر التي قرأتها. اسم Merck على الملصق يخص نسخة 2004؛ ولا أعرف مقدّم طلب 1949، ولذلك لا أكتبه.
الخلفية رُويت في أيام سابقة من السلسلة: تجارب غودمان وغيلمان على الحيوانات في ييل والمريض الأول (اليوم 115)، والنتائج التي بقيت سرية في أربعينيات القرن العشرين ومنشور 1946 (اليوم 120). نتذكر باختصار: بحسب ديفيتا وتشو أُجريت الدراسة الأولى عام 1943، ولم تُنشر النتائج حتى 1946 بسبب سرية غاز الخردل، وكانت الاستجابات «قصيرة وناقصة». وشملت مقالة غودمان وونتروب ودامِشِك وغودمان وغيلمان ومكلينان في JAMA (1946؛ 132(3): 126-132) داء هودجكن والساركوما اللمفاوية وابيضاض الدم والأمراض المرتبطة بها.
ماذا كانت الموافقة تقيس؟
تلخّص صفحة التاريخ في FDA نفسها القانون الفيدرالي للغذاء والدواء ومستحضرات التجميل الذي وُقّع في 25 يونيو 1938: طُلب من المصنّعين لأول مرة أن يبيّنوا أن الدواء آمن قبل طرحه في السوق. يُقدَّم الطلب؛ وإذا لم تتصرف FDA خلال مدة محددة عُدّ الطلب موافَقاً عليه تلقائياً. أما شرط إثبات الفعالية فلم يكن في ذلك القانون. وجاء هذا الشرط في أكتوبر 1962 مع تعديلات كيفوفر-هاريس: صار على الشركات أن تقدّم للاستعمال المقصود «دليلاً جوهرياً» قائماً على «دراسات كافية وجيدة الضبط»، وعلى FDA أن توافق على الطلب صراحة. وجاءت التعديلات نفسها بالموافقة المستنيرة من المشاركين في الدراسات؛ أي إن مبدأ نورنبيرغ الذي تحدثنا عنه في اليوم 121 دخل قانون الدواء الأمريكي متأخراً خمس عشرة سنة.
أستنتج من هذا استنتاجاً وأقول إنه استنتاج: كان المعيار القانوني لعام 1949 هو السلامة؛ ولذلك فإن قراءة 15 مارس 1949 على أنه تاريخ دليل الفعالية الذي نعنيه اليوم بكلمة «موافقة» ستكون خطأ. أستخلص هذا من نص القانون؛ ولم أرَ مضمون ملف 1949، فلا أعرف ما الذي فحصته FDA في ذلك اليوم. وكلمة «آمن» هنا لا تعني «غير ضار»؛ فملصق الدواء نفسه بعد نصف قرن يصفه بأنه «شديد السمية».
ثلاثة أسئلة منفصلة: هل هو آمن؟ هل يعمل؟ لمن وبأي قدر؟
«الموافقة» ليست جواباً واحداً عن سؤال واحد. السؤال الأول هو السلامة: هل في الاستعمال المحدد ضرر غير مقبول؟ والثاني هو الفعالية: هل يعمل الدواء فعلاً، وبأي دليل؟ والثالث هو الموضع: لأي مرضى، وبأي ترتيب، وإلى جانب أي بدائل؟ يستند قانون 1938 إلى السؤال الأول، وتعديلات 1962 إلى الثاني؛ أما الثالث فيتشكل بعد قرار الموافقة بوقت طويل، بالإرشادات السريرية وسنوات من الخبرة.
يُظهر وضع الجزيء نفسه في 2013 الفارق. اعتُمد هلام الميكلوريثامين (Valchlor) في أغسطس 2013 لعلاج لمفوما الخلايا التائية الجلدية من نوع الفطار الفطراني في المرحلتين IA وIB لدى مرضى سبق أن تلقوا علاجاً موجهاً للجلد. وكان أساس الطلب دراسة شملت 260 مريضاً في 13 مركزاً، عشوائية، مع تعمية المُقيِّم، ومن نوع «عدم الدونية» (non-inferiority). قورن الهلام الجديد بمرهم ميكلوريثامين يُحضَّر في الصيدلية؛ وكانت الاستجابة المؤكدة في الشهر الثاني عشر 60 في المئة في الهلام و48 في المئة في ذراع المقارنة (فرق مطلق 12 نقطة، وفرق نسبي 1٫25 مرة). لا يعني هذا الرقم أن «الميكلوريثامين يعمل لدى 60 في المئة من المرضى»: فقد قورن مستحضران من الميكلوريثامين، ولم يُقارن بدواء وهمي. ومع ذلك، فإن وضع ما كان يُقاس لاعتماد دواء في 2013 وفي 1949 جنباً إلى جنب يُظهر المسافة بينهما.
الثمن والحدود: استجابة قصيرة ودواء يصعب حمله
أولاً، مدة الاستجابة. ينقل ديفيتا قوله إن خردل النيتروجين «عمل لكن لمدة قصيرة جداً» (مقابلة في Cancer History Project؛ أنقلها خلاصةً مفهومية). وبحسب ديفيتا وتشو فإن هذه الاستجابات القصيرة والناقصة أدت إلى تشاؤم خمسينيات القرن العشرين؛ بل صار مطورو الدواء أنفسهم بعد حين من أشد منتقدي العلاج الكيميائي (وكان وليام دامِشِك أحدهم). ويذكر مقال MDedge، نقلاً عن فرانكو موجيا من NYU، أن هذه الأدوية كانت في تلك السنوات «تجريبية إلى حد بعيد» وتُستعمل «ملاذاً أخيراً».
ثانياً، ثمن الدواء نفسه. يذكر الملصق أن الدواء في الدراسات الحيوانية كان أكّالاً ومسرطناً ومطفِّراً ومشوِّهاً للأجنة؛ وقد يكون تثبيط نقي العظم شديداً، وبحسب عبارة الملصق قد تهدد الجرعة الزائدة الحياة. هذه الإفادات من ملصق 2004؛ ولا أعرف إلى أي مدى كانت معروفة في 1949. وتذكّر إجراءات الوقاية للعاملين الذين يحضّرونه بأن الدواء مشتق من خردل الكبريت الذي كان سلاحاً كيميائياً في زمن ما (The Hospitalist)؛ وغاز الخردل ذاته ظهر في حادثة ميناء باري التي رويناها في اليوم 116 بتثبيط اللمفاويات ونقي العظم.
ثالثاً، «أول» ذو مصدر واحد. عبارة «أول دواء سرطان معتمَد» تستند إلى مصدرين ثانويين؛ ولم أتحقق منها في قائمة سجلات FDA نفسها. ولهذا صغت الجملة هكذا: «يُذكر في المصادر بوصفه الأول».
ما بقي
- سلالة الأدوية الألكيلية: امتد الاهتمام إلى الكلورامبوسيل ثم السيكلوفوسفاميد (ديفيتا وتشو)
- موضع الميكلوريثامين المستمر في أمراض مثل داء هودجكن والفطار الفطراني
- فكرة أن كون الدواء «معتمَداً» وكونه «مثبَتاً» سؤالان مختلفان
ما سقط أو تقيّد
- افتراض أن الموافقة كانت تعني دليل الفعالية (لم يكن شرطاً قانونياً حتى 1962)
- تصور العلاج بدواء واحد، تلطيفي، قصير الأمد
- قراءة جملة «أول موافقة» حقيقةً بلا قيد أو شرط (مصدر ثانوي، لم يُتحقق منه)
جزيء واحد، معياران. يمتد المحور من 1936 إلى 2014؛ والخطوط الصغيرة فواصل عقدية. تمثل الصناديق البرتقالية عتبات قانون الدواء (1938: شرط السلامة؛ 1962: شرط الفعالية)، وتمثل الصناديق الخضراء تاريخ الميكلوريثامين (موافقة 1949؛ موافقة الهلام 2013). لم تُدرج التواريخ الوسيطة (1943 المريض الأول، 1946 المنشور) لأنها رُويت في الأيام السابقة.
الترخيص والدليل والمريض
لم أجد مصدراً موثقاً عن انعكاس الميكلوريثامين أو تاريخ الموافقة هذا في تركيا؛ ولا أختلق صلة محلية. يمكنني أن أكتب استنتاجاً عاماً: كون الدواء مرخَّصاً لا يخبر بذاته بأي دليل قُيِّم، وفي أي فئة من المرضى، وفي مقابل أي بدائل؛ فمعايير الترخيص تختلف من بلد إلى آخر ومن سنة إلى أخرى. ولذلك فإن السؤال المفيد للمريض أو لذويه هو «في مقابل ماذا، وفي كم مريضاً، وبأي نتيجة؟» بقدر ما هو «هل هو معتمَد؟».
من 1938 إلى اليوم
ما تأكد وما تضارب
- تاريخ الموافقة: 15 مارس 1949 (MDedge؛ hemonc.org بصيغة «1949-03-15»). كلاهما ثانوي؛ وقد يكون أحدهما مأخوذاً من الآخر. لم أرَ سجل FDA نفسه لعام 1949 ولا مدخل Drugs@FDA.
- «الأول»: MDedge «أول عامل كيميائي ينال موافقة FDA لعلاج السرطان»؛ hemonc.org «أول دواء علاج كيميائي معتمَد». لم يُتحقق منه في القائمة التاريخية لموافقات FDA؛ وقد صيغ في النص بحذر بعبارة «يُذكر في المصادر».
- استطباب 1949 والمتقدّم بالطلب: غير موجودين في المصادر التي قرأتها. لا يذكر MDedge لأي سرطان اعتُمد. قائمة الاستطباب في الملصق واسم Merck تخصان نسخة 2004، ولم تُستخدما لعام 1949.
- تاريخ المريض الأول: MDedge «أوائل ديسمبر 1942، ييل»؛ ديفيتا وتشو «1943». التفاصيل والخلاف على التاريخ في اليوم 115؛ ولا أهمية له هنا ولم يوضع في الرسم.
- مقال JAMA: Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. JAMA 1946;132(3):126-132 (James Lind Library). تاريخ 21 سبتمبر 1946 من قائمة مراجع The Hospitalist. لم أقرأ النص الكامل ولا عدد المرضى؛ ولم أدرجهما في المقال.
- قانون 1938: وُقّع في 25 يونيو 1938؛ طُلب من المصنّعين لأول مرة بيان السلامة؛ وإذا لم تتصرف FDA في مدة معينة عُدّ الطلب موافَقاً عليه تلقائياً (صفحة تاريخ FDA). عدد أيام تلك المدة غير مذكور في الصفحة؛ ولم أكتبه. أما أن شرط الفعالية لم يكن موجوداً فاستنتاج من طريقة وصف القانون.
- تعديلات 1962: أكتوبر 1962؛ «دليل جوهري على الفعالية»، «دراسات كافية وجيدة الضبط»، موافقة FDA الصريحة، الموافقة المستنيرة لمن يخضعون للدراسة (صفحة تاريخ FDA).
- الملصق: يعطي hemonc.org أقدم ملصق في Drugs@FDA بتاريخ 9 فبراير 2004. ملف PDF الذي قرأته (Merck، أرشيف FDA MedWatch) ملصق مؤرخ 2004؛ وسطر حقوق النشر 1985 و1999، وسطر «issued» فارغ. بيانات السمية والجرعة من هذا النص؛ ولا تُعدّ بيانات 1949.
- قول موجيا: يُنسب في مقال MDedge إلى فرانكو موجيا من NYU؛ ونُقل خلاصةً مفهومية. وقول ديفيتا «لمدة قصيرة جداً» من مقابلة Cancer History Project؛ وهو أيضاً خلاصة مفهومية.
- Valchlor: الخبر مؤرخ 26 أغسطس 2013 (Practical Dermatology)؛ لا يوجد فيه اليوم الدقيق للموافقة فكُتب «أغسطس 2013». الدراسة الأساسية: 260 مريضاً، 13 مركزاً، عشوائية، تعمية المُقيِّم، عدم الدونية؛ 60 في المئة مقابل 48 في المئة (الشهر 12، استجابة مؤكدة). أُدخل في الدراسة مرضى المرحلة IA-IIA، والاستطباب المعتمد المرحلة IA-IB. ذراع المقارنة لم يكن دواءً وهمياً بل ميكلوريثامين محضَّراً في الصيدلية. وفرق 12 نقطة و1٫25 مرة من 60 و48 في المئة حسبته بنفسي.
- خارج النطاق: مضمون ملف 1949، وعدد المرضى الذين دُرسوا، والبيانات التي نظرت فيها FDA. لم يتمكن هذا المقال من الإجابة عنها.
دول وهيل ووايندر والتدخين (1950)
من أول من بيّن الصلة بين التدخين وسرطان الرئة، وبأي طريقة، وفي أي تاريخ؟ في السنة نفسها طرحت أكثر من دراسة هذا السؤال، وقاست كل منها شيئاً مختلفاً. غداً، بعد التحقق من التواريخ والمصادر، أروي أيّها يمكن عدّه «الأول» وبأي معيار.
ملاحظة الكاتب: تبدو عبارة «أول دواء سرطان معتمَد» كأنها علامة فارقة. أردت أن أحوّلها إلى سؤال: ماذا كانت الموافقة تضمن في تلك السنة؟ جزء من الجواب استنتاج من نص القانون، وجزء يستند إلى مصادر ثانوية؛ ولم أرَ ملف 1949 نفسه. وقد فصلت ذلك في صندوق التحقق.
المصادر وقراءات إضافية
- MDedge / The Hospitalist. First FDA-approved chemo agent turns 60 (mdedge.com/internalmedicine/article/15283/oncology/first-fda-approved-chemo-agent-turns-60).
- HemOnc.org. Mechlorethamine (Mustargen) (hemonc.org/wiki/Mechlorethamine_(Mustargen)).
- U.S. Food and Drug Administration. Promoting Safe and Effective Drugs for 100 Years (fda.gov/about-fda/histories-product-regulation/promoting-safe-effective-drugs-100-years).
- Merck & Co. MUSTARGEN (mechlorethamine HCl for injection)، نشرة وصف الدواء، 2004؛ نسخة من أرشيف FDA MedWatch.
- Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. Nitrogen mustard therapy. JAMA 1946;132(3):126-132 (البيانات من James Lind Library؛ لم يُقرأ النص الكامل).
- DeVita VT Jr, Chu E. A history of cancer chemotherapy. Cancer Res 2008;68(21):8643-8653 (قُرئ الجزء الافتتاحي فقط).
- Cancer History Project. Vince DeVita on the History of Chemotherapy (cancerhistoryproject.com).
- Practical Dermatology. FDA Approves Valchlor Gel for the Treatment of Stage IA and IB Mycosis Fungoides-Type CTCL، 26 أغسطس 2013.
- Mukherjee S. إمبراطور كل الأدواء / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (لم يُتحقق منه على حدة لهذا المقال.)
هذا النص هو اليوم 124 من سلسلة «تاريخ السرطان في 365 يوماً» ويروي موافقة 1949 على الميكلوريثامين بوصفها حدثاً تاريخياً. المحتوى تاريخي-عام؛ وليس توصية تشخيصية أو علاجية. للقرارات المتعلقة بصحتك استشر طبيبك. المصادر جرى التحقق منها؛ والتفاصيل التي تستند إلى مصدر ثانوي وحده مبيَّنة في ملاحظات التحقق.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
