Mecloretamina: prima aprobare a unui medicament oncologic și ce garanta „aprobarea" în 1949 (1949)
În acest articol
Mecloretamina: prima aprobare a unui medicament oncologic și ce garanta „aprobarea" în 1949 (1949)
În ziua 120 am discutat publicația din 1946 despre iperita cu azot, iar în ziua 123 de unde venea banul unui laborator. Astăzi ne uităm la o dată: 15 martie 1949. În articolele de presă, mecloretamina (denumirea comercială Mustargen) este citată în acea zi ca primul medicament chimic care a primit aprobarea oficială a Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul cancerului. Dar ce garanta „aprobarea" în acel an? Răspunsul poate fi mai modest decât cel care ne vine în minte astăzi.
Citirea unui medicament după etichetă
Pe biroul meu se află o etichetă a mecloretaminei. Este din 2004; hemonc.org raportează că cea mai veche versiune găsită în Drugs@FDA este din 9 februarie 2004. Deci textul datează de la o jumătate de secol după 1949, nu din 1949. Totuși, puține documente spun atât de limpede natura unui medicament.
Eticheta descrie medicamentul drept „extrem de toxic" și cere ca el să fie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în chimioterapia cancerului. Medicamentul este „un vezicant puternic": dacă se scurge în afara venei, pot urma inflamație dureroasă, întărire și pierdere de țesut a pielii. Greața și vărsăturile limitează doza; vărsăturile încep la una-trei ore după doză. Numărul de limfocite scade în 24 de ore, numărul de granulocite scade vizibil în jurul zilelor 6-8, iar această scădere poate dura de la zece zile la trei săptămâni. Doza totală a unei cure este limitată la 0,4 mg pe kilogram de greutate corporală. Personalul care îl prepară este rugat să lucreze într-o hotă de siguranță biologică, cu mănuși, ochelari și halat. Indicațiile de pe etichetă încep toate cu cuvântul „paliativ": boala Hodgkin în stadiile III-IV, limfosarcom, leucemii cronice, policitemia vera, micoza fungoidă, carcinom bronșic și administrarea în cavități în cancerele extinse cu acumulare de lichid.
Cine citește această etichetă nu scoate din sintagma „primul medicament oncologic aprobat" o așteptare de vindecare. Și are dreptate. Ca să înțelegem aprobarea din 1949, trebuie să ne uităm la terenul juridic din acel an.
Prima aprobare consemnată
Un articol de presă publicat de MDedge, „First FDA-approved chemo agent turns 60", scrie că la 15 martie 1949 mecloretamina a devenit primul agent chimic care a primit aprobarea FDA pentru tratamentul cancerului. hemonc.org dă aceeași dată și numește medicamentul primul chimioterapic aprobat. Ambele surse sunt secundare; documentul FDA din acea zi și dosarul de cerere nu le-am văzut. Pentru ce cancer a fost aprobat, cine a fost solicitantul și ce conținea dosarul nu se află în sursele citite de mine. Numele Merck de pe etichetă ține de versiunea din 2004; nu știu cine a fost solicitantul în 1949, de aceea nu îl scriu.
Contextul a fost povestit în zilele anterioare ale seriei: experimentele pe animale ale lui Goodman și Gilman la Yale și primul pacient (ziua 115), rezultatele ținute secrete în anii 1940 și publicația din 1946 (ziua 120). Pe scurt: potrivit lui DeVita și Chu, primul studiu a fost făcut în 1943, rezultatele nu au fost publicate până în 1946 din cauza secretului în jurul gazului muștar, iar răspunsurile s-au dovedit „scurte și incomplete". Lucrarea din JAMA a lui Goodman, Wintrobe, Dameshek, Goodman, Gilman și McLennan (1946; 132(3): 126-132) cuprindea boala Hodgkin, limfosarcomul, leucemia și afecțiuni înrudite.
Ce măsura aprobarea?
Pagina de istorie a FDA rezumă Legea federală privind alimentele, medicamentele și cosmeticele, semnată la 25 iunie 1938, astfel: pentru prima dată, producătorii trebuiau să arate că un medicament este sigur înainte de a-l comercializa. Se depunea o cerere; dacă FDA nu acționa într-un termen stabilit, cererea devenea aprobată automat. Legea nu conținea obligația de a dovedi eficacitatea. Aceasta a venit în octombrie 1962, prin amendamentele Kefauver-Harris: firmele trebuiau acum să prezinte „dovezi substanțiale" ale eficacității pentru utilizarea intenționată, bazate pe „studii adecvate și bine controlate", iar FDA trebuia să aprobe cererea în mod explicit. Aceleași amendamente au introdus și consimțământul informat al participanților la studii; adică principiul de la Nürnberg, discutat în ziua 121, a intrat în dreptul american al medicamentului cu cincisprezece ani întârziere.
De aici trag o concluzie și spun că este o concluzie: criteriul juridic din 1949 era siguranța; deci ar fi greșit să citim 15 martie 1949 ca data a ceea ce înțelegem astăzi prin „aprobare", adică dovada eficacității. Deduc asta din textul legii; interiorul dosarului din 1949 nu l-am văzut, deci nu știu ce a examinat FDA în acea zi. Iar „sigur" nu înseamnă aici „inofensiv": eticheta aceluiași medicament, peste o jumătate de secol, îl descrie ca „extrem de toxic".
Trei întrebări separate: este sigur, funcționează, pentru cine și cât?
„Aprobarea" nu este un singur răspuns la o singură întrebare. Prima este întrebarea siguranței: există un rău inacceptabil în utilizarea indicată? A doua este întrebarea eficacității: medicamentul chiar funcționează și pe ce dovezi? A treia este întrebarea plasării: pentru ce pacienți, în ce ordine, alături de ce alternative? Legea din 1938 se sprijină pe prima, amendamentele din 1962 pe a doua; a treia se formează mult după decizia de aprobare, prin ghiduri clinice și ani de experiență.
Situația aceleiași molecule în 2013 arată diferența. Gelul cu mecloretamină (Valchlor) a fost aprobat în august 2013 pentru limfomul cutanat cu celule T de tip micoză fungoidă în stadiile IA și IB, la pacienți care primiseră deja tratament orientat spre piele. Baza cererii a fost un studiu randomizat, cu evaluator orb, de non-inferioritate, pe 260 de pacienți din 13 centre. Noul gel a fost comparat cu un unguent de mecloretamină preparat în farmacie; la luna 12 răspunsul confirmat a fost de 60 la sută cu gelul și de 48 la sută în brațul de comparație (diferență absolută de 12 puncte și relativă de 1,25 ori). Cifra aceasta nu înseamnă „mecloretamina funcționează la 60 la sută dintre pacienți": au fost comparate două preparate de mecloretamină, nu un placebo. Totuși, a pune alături pe ce a fost aprobat un medicament în 2013 și în 1949 arată distanța dintre ele.
Preț și limite: răspuns scurt, un medicament greu de manevrat
Mai întâi, durata răspunsului. DeVita este citat spunând că iperita cu azot „a funcționat, dar foarte scurt" (interviu la Cancer History Project; îl redau ca rezumat conceptual). Potrivit lui DeVita și Chu, aceste răspunsuri scurte și incomplete au dus la pesimismul anilor 1950; chiar cei care dezvoltaseră medicamentul au ajuns, după un timp, printre cei mai aspri critici ai chimioterapiei (William Dameshek a fost unul dintre ei). Articolul MDedge, atribuind afirmația lui Franco Muggia de la NYU, relatează că în acei ani astfel de medicamente erau „foarte experimentale" și folosite ca „ultimă soluție".
În al doilea rând, prețul propriu al medicamentului. Eticheta arată că în studiile pe animale medicamentul este coroziv, cancerigen, mutagen și teratogen; supresia măduvei osoase poate fi severă și, în formularea etichetei, o supradoză poate pune viața în pericol. Aceste informații sunt de pe eticheta din 2004; în ce măsură erau cunoscute în 1949 nu știu. Măsurile de protecție pentru personalul care îl prepară amintesc că medicamentul este un derivat al iperitei cu sulf, folosită odinioară ca armă chimică (The Hospitalist); acel gaz muștar apăruse, în incidentul din portul Bari povestit în ziua 116, cu suprimarea limfocitelor și a măduvei osoase.
În al treilea rând, un „prim" dintr-o singură sursă. Sintagma „primul medicament oncologic aprobat" se sprijină pe două surse secundare; nu am verificat-o în lista proprie a FDA. De aceea am construit fraza drept „citat în surse ca prim".
Ce rămâne
- Filiera medicamentelor alchilante: interesul s-a extins la clorambucil și apoi la ciclofosfamidă (DeVita și Chu)
- Locul continuu al mecloretaminei în boli precum boala Hodgkin și micoza fungoidă
- Ideea că „aprobat" și „dovedit" sunt întrebări separate
Ce a căzut sau a fost limitat
- Presupunerea că aprobarea însemna dovada eficacității (nu a fost cerință legală până în 1962)
- Ideea unui tratament cu un singur medicament, paliativ și de scurtă durată
- Citirea frazei „prima aprobare" ca fapt necondiționat (sursă secundară, neverificat)
O moleculă, două criterii. Axa cuprinde 1936-2014; semnele sunt intervale de zece ani. Casetele portocalii arată praguri din dreptul medicamentului (1938: cerința de siguranță; 1962: cerința de eficacitate), casetele verzi arată istoria mecloretaminei (aprobarea din 1949; aprobarea gelului în 2013). Datele intermediare (1943 primul pacient, 1946 publicația) nu au fost puse în schemă, fiind povestite în zilele anterioare.
Autorizație, dovadă și pacient
Despre cum s-au reflectat mecloretamina sau această dată de aprobare în Turcia nu am găsit o sursă verificată; nu inventez o legătură locală. Pot scrie o concluzie generală: faptul că un medicament este autorizat nu spune de la sine pe ce dovadă, la ce grup de pacienți și față de ce alternative a fost evaluat; criteriile de autorizare diferă de la o țară la alta și de la un an la altul. De aceea, pentru pacient sau aparținător, la fel de utilă ca „este aprobat?" este întrebarea „față de ce, la câți pacienți, cu ce rezultat?".
Din 1938 până azi
Ce s-a confirmat, ce se contrazice
- Data aprobării: 15 martie 1949 (MDedge; hemonc.org, „1949-03-15"). Ambele sunt secundare; una poate deriva din cealaltă. Înregistrarea proprie a FDA din 1949 sau o intrare Drugs@FDA nu le-am văzut.
- „Primul": MDedge „primul agent chimic cu aprobare FDA pentru tratamentul cancerului"; hemonc.org „primul chimioterapic aprobat". Neverificat în lista istorică de aprobări a FDA; în text este protejat prin „citat în surse".
- Indicația și solicitantul din 1949: nu se află în sursele citite de mine. MDedge nu spune pentru ce cancer a fost aprobat. Lista indicațiilor de pe etichetă și numele Merck țin de versiunea din 2004 și nu au fost folosite pentru 1949.
- Data primului pacient: MDedge „începutul lui decembrie 1942, Yale"; DeVita și Chu „1943". Detaliile și disputa privind data sunt în ziua 115; aici nu contează și nu au fost puse în schemă.
- Lucrarea din JAMA: Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. JAMA 1946;132(3):126-132 (James Lind Library). Data de 21 septembrie 1946 provine din lista de referințe a The Hospitalist. Textul integral și numărul de pacienți nu le-am citit; nu au fost folosite.
- Legea din 1938: semnată la 25 iunie 1938; producătorii trebuiau pentru prima dată să arate siguranța; dacă FDA nu acționa într-un termen stabilit, cererea devenea aprobată automat (pagina de istorie a FDA). Numărul de zile nu apare pe acea pagină; nu l-am scris. Concluzia că nu exista cerința de eficacitate este o deducție din felul în care este descrisă legea.
- Amendamentele din 1962: octombrie 1962; „dovezi substanțiale de eficacitate", „studii adecvate și bine controlate", aprobare explicită a FDA, consimțământ informat al subiecților studiilor (pagina de istorie a FDA).
- Eticheta: hemonc.org dă cea mai veche etichetă din Drugs@FDA ca 9 februarie 2004. PDF-ul citit de mine (Merck, arhiva FDA MedWatch) este o etichetă din 2004; linia de copyright indică 1985 și 1999, iar linia „issued" este goală. Informațiile despre toxicitate și doză provin din acest text; nu contează ca informații din 1949.
- Afirmația lui Muggia: atribuită în articolul MDedge lui Franco Muggia de la NYU; redată ca rezumat conceptual. „A funcționat foarte scurt" al lui DeVita provine din interviul de la Cancer History Project; tot rezumat conceptual.
- Valchlor: Știrea este datată 26 august 2013 (Practical Dermatology); ziua exactă a aprobării nu apare în ea, de aceea s-a scris „august 2013". Studiul pivot: 260 de pacienți, 13 centre, randomizat, cu evaluator orb, de non-inferioritate; 60 la sută față de 48 la sută (luna 12, răspuns confirmat). În studiu au intrat pacienți în stadiile IA-IIA, indicația aprobată este stadiul IA-IB. Brațul de comparație nu a fost placebo, ci o preparare de mecloretamină din farmacie. Diferențele de 12 puncte și de 1,25 ori, deduse din 60 și 48 la sută, le-am calculat eu.
- În afara sferei: conținutul dosarului din 1949, câți pacienți au fost examinați, la ce date s-a uitat FDA. Acestea nu au putut fi clarificate în acest text.
Doll, Hill, Wynder și fumatul (1950)
Cine a arătat primul legătura dintre fumat și cancerul pulmonar, prin ce metodă și la ce dată? În același an, mai multe studii au pus această întrebare, iar fiecare a măsurat altceva. Mâine voi povesti care dintre ele pot fi socotite „prime" și după ce criteriu, după ce datele și sursele vor fi verificate.
Nota autorului: Fraza „primul medicament oncologic aprobat" sună ca o piatră de hotar. Am vrut s-o transform într-o întrebare: ce garanta aprobarea în acel an? O parte din răspuns este o deducție din textul legii, o parte se sprijină pe surse secundare; dosarul din 1949 nu l-am văzut. Am separat asta în caseta de verificare a faptelor.
Surse și lecturi suplimentare
- MDedge / The Hospitalist. First FDA-approved chemo agent turns 60 (mdedge.com/internalmedicine/article/15283/oncology/first-fda-approved-chemo-agent-turns-60).
- HemOnc.org. Mechlorethamine (Mustargen) (hemonc.org/wiki/Mechlorethamine_(Mustargen)).
- U.S. Food and Drug Administration. Promoting Safe and Effective Drugs for 100 Years (fda.gov/about-fda/histories-product-regulation/promoting-safe-effective-drugs-100-years).
- Merck & Co. MUSTARGEN (mechlorethamine HCl for injection), informații de prescriere, 2004; copie din arhiva FDA MedWatch.
- Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. Nitrogen mustard therapy. JAMA 1946;132(3):126-132 (citare din James Lind Library; textul integral nu a fost citit).
- DeVita VT Jr, Chu E. A history of cancer chemotherapy. Cancer Res 2008;68(21):8643-8653 (a fost citită doar partea de început).
- Cancer History Project. Vince DeVita on the History of Chemotherapy (cancerhistoryproject.com).
- Practical Dermatology. FDA Approves Valchlor Gel for the Treatment of Stage IA and IB Mycosis Fungoides-Type CTCL, 26 august 2013.
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Nu a fost verificată separat pentru acest text.)
Acest text este ziua 124 a seriei „365 de zile de istorie a cancerului" și relatează aprobarea mecloretaminei din 1949 ca eveniment istoric. Este istorie populară; nu reprezintă o recomandare de diagnostic sau de tratament. Pentru deciziile privind sănătatea dumneavoastră consultați medicul. Sursele au fost verificate; detaliile care se sprijină doar pe o sursă secundară sunt marcate în notele de verificare a faptelor.
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
