مکلورتامین: نخستین تأیید یک داروی سرطان و آنچه «تأیید» در ۱۹۴۹ تضمین می‌کرد (۱۹۴۹
در این مقاله
مکلورتامین: نخستین تأیید یک داروی سرطان و آنچه «تأیید» در ۱۹۴۹ تضمین می‌کرد (۱۹۴۹)
در روز ۱۲۰ دربارهٔ انتشار سال ۱۹۴۶ خردل نیتروژنی گفتیم و در روز ۱۲۳ دربارهٔ اینکه پول یک آزمایشگاه از کجا می‌آمد. امروز به یک تاریخ نگاه می‌کنیم: ۱۵ مارس ۱۹۴۹. در گزارش‌های خبری، مکلورتامین (نام تجاری Mustargen) در این تاریخ نخستین داروی شیمیایی معرفی می‌شود که برای درمان سرطان تأیید رسمی گرفت. اما «تأیید» در آن سال چه چیزی را تضمین می‌کرد؟ پاسخ این پرسش ممکن است از پاسخی که امروز به ذهن ما می‌رسد فروتنانه‌تر باشد.
خواندن یک دارو از روی برچسبش
روی میز من برچسب یک داروی مکلورتامین است. تاریخ آن ۲۰۰۴ است؛ hemonc.org گزارش می‌دهد که قدیمی‌ترین نسخهٔ موجود در Drugs@FDA به ۹ فوریهٔ ۲۰۰۴ برمی‌گردد. یعنی این متن، نه از ۱۹۴۹، بلکه از نیم قرن بعد است. با این همه، سندی که ماهیت دارو را این‌قدر صریح بگوید کم پیدا می‌شود.
برچسب دارو را «بسیار سمی» توصیف می‌کند و می‌خواهد زیر نظر پزشکی با تجربهٔ شیمی‌درمانی سرطان داده شود. دارو «تاول‌زای قوی» است: اگر به بیرون رگ نشت کند، ممکن است التهاب دردناک، سفتی و از دست رفتن بافت در پوست پیش بیاید. تهوع و استفراغ محدودکنندهٔ دوز است؛ استفراغ یک تا سه ساعت پس از دوز شروع می‌شود. شمار لنفوسیت‌ها ظرف ۲۴ ساعت می‌افتد، شمار گرانولوسیت‌ها در روزهای ششم تا هشتم به‌روشنی کم می‌شود و این افت می‌تواند از ده روز تا سه هفته ادامه یابد. دوز کل یک دوره به ۰٫۴ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن محدود است. از کارکنانی که دارو را آماده می‌کنند خواسته می‌شود در کابین ایمنی زیستی و با دستکش، عینک و روپوش کار کنند. موارد مصرف در برچسب همه با واژهٔ «تسکینی» آغاز می‌شوند: بیماری هوچکین مرحلهٔ III-IV، لنفوسارکوم، لوسمی‌های مزمن، پلی‌سایتمی ورا، مایکوزیس فونگوئیدس، کارسینوم برونش و مصرف درون‌حفره‌ای در سرطان‌های گسترده‌ای که با تجمع مایع همراه‌اند.
کسی که این برچسب را بخواند، از عبارت «نخستین داروی تأییدشدهٔ سرطان» انتظار درمان قطعی برداشت نمی‌کند. و این برداشت درست است. برای فهمیدن تأیید ۱۹۴۹ باید به بستر حقوقی آن سال نگاه کرد.
نخستین تأیید در ثبت‌ها
گزارش خبری منتشرشده در MDedge با عنوان «نخستین داروی شیمی‌درمانی تأییدشدهٔ FDA شصت‌ساله شد» می‌نویسد که مکلورتامین در ۱۵ مارس ۱۹۴۹ نخستین عامل شیمیایی بود که برای درمان سرطان تأیید FDA گرفت. hemonc.org نیز همین تاریخ را می‌دهد و دارو را نخستین داروی شیمی‌درمانی تأییدشده می‌نامد. هر دو منبع ثانویه‌اند؛ سند آن روز FDA یا پروندهٔ درخواست را ندیده‌ام. اینکه برای کدام سرطان تأیید شد، متقاضی چه کسی بود و پرونده چه داشت، در منابعی که خوانده‌ام نیست. نام Merck روی برچسب به نسخهٔ ۲۰۰۴ تعلق دارد؛ متقاضی ۱۹۴۹ را نمی‌دانم و به همین دلیل نمی‌نویسم.
پیش‌زمینه در روزهای پیشین مجموعه روایت شد: آزمایش‌های حیوانی گودمن و گیلمن در ییل و نخستین بیمار (روز ۱۱۵)، نتایجی که در دهه‌ٔ ۱۹۴۰ محرمانه ماندند و انتشار ۱۹۴۶ (روز ۱۲۰). کوتاه یادآوری کنیم: به گفتهٔ دِویتا و چو، نخستین مطالعه در ۱۹۴۳ انجام شد، نتایج به سبب محرمانگی گاز خردل تا ۱۹۴۶ منتشر نشد و پاسخ‌ها «کوتاه و ناقص» بودند. مقالهٔ گودمن، وینتروب، دامشک، گودمن، گیلمن و مک‌لنان در JAMA (۱۹۴۶؛ ۱۳۲(۳): ۱۲۶-۱۳۲) بیماری هوچکین، لنفوسارکوم، لوسمی و بیماری‌های مرتبط را دربر می‌گرفت.
تأیید چه چیزی را می‌سنجید؟
صفحهٔ تاریخ خود FDA قانون فدرال غذا، دارو و لوازم آرایشی را که ۲۵ ژوئن ۱۹۳۸ امضا شد چنین خلاصه می‌کند: برای نخستین بار از تولیدکنندگان خواسته شد پیش از عرضهٔ دارو نشان دهند که ایمن است. درخواست ارائه می‌شد؛ اگر FDA در مدتی معین اقدامی نمی‌کرد، درخواست خودبه‌خود تأییدشده تلقی می‌شد. شرط اثبات اثربخشی در آن قانون نبود. این شرط در اکتبر ۱۹۶۲ با اصلاحیه‌های کفاوور-هریس آمد: شرکت‌ها از آن پس باید برای کاربرد مورد نظر دارو «شواهد اساسی» مبتنی بر «مطالعات کافی و خوب کنترل‌شده» ارائه می‌کردند و FDA باید درخواست را صراحتاً تأیید می‌کرد. همین اصلاحیه‌ها اخذ رضایت آگاهانه از شرکت‌کنندگان در مطالعات را هم آوردند؛ یعنی اصل نورنبرگ که در روز ۱۲۱ دربارهاش گفتیم، با پانزده سال تأخیر وارد حقوق دارویی آمریکا شد.
از اینجا یک استنباط می‌کنم و می‌گویم که استنباط است: ملاک قانونی ۱۹۴۹ ایمنی بود؛ بنابراین خواندن ۱۵ مارس ۱۹۴۹ به‌عنوان تاریخ آن شواهد اثربخشی که امروز از واژهٔ «تأیید» اراده می‌کنیم اشتباه خواهد بود. این را از متن قانون نتیجه می‌گیرم؛ درون پروندهٔ ۱۹۴۹ را ندیده‌ام و بنابراین نمی‌دانم FDA آن روز چه چیزهایی را بررسی کرد. واژهٔ «ایمن» هم اینجا به معنای «بی‌ضرر» نیست؛ برچسب همین دارو نیم قرن بعد آن را «بسیار سمی» توصیف می‌کند.
سه پرسش جدا: ایمن است؟ اثر دارد؟ برای چه کسی و تا چه اندازه؟
«تأیید» یک پاسخ واحد به یک پرسش واحد نیست. پرسش نخست ایمنی است: آیا در کاربرد مشخص‌شده زیان غیرقابل‌پذیرشی وجود دارد؟ پرسش دوم اثربخشی است: آیا دارو واقعاً اثر دارد و با چه شواهدی؟ پرسش سوم جایگاه است: برای کدام بیماران، به چه ترتیب و در کنار چه گزینه‌هایی؟ قانون ۱۹۳۸ بر پرسش اول تکیه دارد و اصلاحیه‌های ۱۹۶۲ بر دوم؛ سومی خیلی بعد از تصمیم تأیید، با راهنماهای بالینی و سال‌ها تجربه شکل می‌گیرد.
وضعیت همین مولکول در ۲۰۱۳ تفاوت را نشان می‌دهد. ژل مکلورتامین (Valchlor) در اوت ۲۰۱۳ برای لنفوم سلول T پوستی از نوع مایکوزیس فونگوئیدس مرحلهٔ IA و IB در بیمارانی که پیش‌تر درمان پوستی دیده بودند تأیید شد. پایهٔ درخواست مطالعه‌ای بود با ۲۶۰ بیمار در ۱۳ مرکز، تصادفی‌سازی‌شده، با ناظر کور و از نوع «عدم‌کهتری» (non-inferiority). ژل تازه با پمادی از مکلورتامین که در داروخانه ساخته می‌شد مقایسه شد؛ در ماه دوازدهم پاسخ تأییدشده در ژل ۶۰ درصد و در گروه مقایسه ۴۸ درصد بود (تفاوت مطلق ۱۲ واحد، تفاوت نسبی ۱٫۲۵ برابر). این عدد به معنای «مکلورتامین در ۶۰ درصد بیماران اثر دارد» نیست: دو فراورده از مکلورتامین مقایسه شدند، نه با دارونما. با این حال، کنار هم گذاشتن آنچه در ۲۰۱۳ و در ۱۹۴۹ برای تأیید یک دارو سنجیده می‌شد، فاصلهٔ میان آن دو را نشان می‌دهد.
بها و محدودیت: پاسخی کوتاه و داروی دشوار برای حمل
نخست، مدت پاسخ. دِویتا نقل می‌کند که خردل نیتروژنی «اثر کرد اما خیلی کوتاه» (مصاحبه در Cancer History Project؛ به‌صورت خلاصهٔ مفهومی نقل می‌کنم). به گفتهٔ دِویتا و چو، همین پاسخ‌های کوتاه و ناقص به بدبینی دهه‌ٔ ۱۹۵۰ انجامید؛ حتی سازندگان دارو پس از مدتی میان منتقدان سخت‌گیر شیمی‌درمانی قرار گرفتند (ویلیام دامشک یکی از آنان بود). مقالهٔ MDedge، به نقل از فرانکو موجیا از NYU، می‌گوید این داروها در آن سال‌ها «بسیار آزمایشی» بودند و به‌عنوان «چارهٔ آخر» به کار می‌رفتند.
دوم، بهای خود دارو. برچسب می‌گوید در مطالعات حیوانی دارو خورنده، سرطان‌زا، جهش‌زا و ناهنجاری‌زا بوده است؛ سرکوب مغز استخوان می‌تواند شدید باشد و به تعبیر برچسب، در دوز بیش از حد ممکن است جان را تهدید کند. این اطلاعات از برچسب ۲۰۰۴ است؛ اینکه در ۱۹۴۹ تا چه اندازه شناخته‌شده بودند را نمی‌دانم. تدابیر حفاظتی برای کارکنان آماده‌ساز یادآوری می‌کند که دارو مشتق خردل گوگردی است که روزگاری سلاح شیمیایی بود (The Hospitalist)؛ همان گاز خردل در رویداد بندر باری که در روز ۱۱۶ گفتیم هم با سرکوب لنفوسیت‌ها و مغز استخوان ظاهر شده بود.
سوم، یک «نخستین» تک‌منبعی. عبارت «نخستین داروی تأییدشدهٔ سرطان» به دو منبع ثانویه تکیه دارد؛ آن را در فهرست ثبت خود FDA راستی‌آزمایی نکرده‌ام. جمله را به همین دلیل «در منابع به‌عنوان نخستین یاد می‌شود» ساخته‌ام.
آنچه ماند
- تبار داروهای آلکیله‌کننده: توجه به کلرامبوسیل و سپس سیکلوفسفامید کشیده شد (دِویتا و چو)
- جایگاه ادامه‌دار مکلورتامین در بیماری‌هایی چون بیماری هوچکین و مایکوزیس فونگوئیدس
- این ایده که «تأییدشده بودن» و «اثبات‌شده بودن» یک دارو دو پرسش جدا هستند
آنچه افتاد یا محدود شد
- این فرض که تأیید به معنای شواهد اثربخشی بود (تا ۱۹۶۲ شرط قانونی نبود)
- برداشت از درمان تک‌دارویی، تسکینی و کوتاه‌مدت
- خواندن جملهٔ «نخستین تأیید» به‌عنوان واقعیتی بی‌قید و شرط (منبع ثانویه، راستی‌آزمایی‌نشده)
یک مولکول، دو معیار. محور بازهٔ ۱۹۳۶ تا ۲۰۱۴ را نشان می‌دهد؛ خط‌های کوچک فاصله‌های ده‌ساله‌اند. جعبه‌های نارنجی آستانه‌های حقوق دارو را نشان می‌دهند (۱۹۳۸: شرط ایمنی؛ ۱۹۶۲: شرط اثربخشی) و جعبه‌های سبز تاریخ مکلورتامین را (تأیید ۱۹۴۹؛ تأیید ژل ۲۰۱۳). تاریخ‌های میانی (۱۹۴۳ نخستین بیمار، ۱۹۴۶ انتشار) چون در روزهای پیشین گفته شده‌اند در شکل نیامده‌اند.
پروانه، شواهد و بیمار
دربارهٔ بازتاب مکلورتامین یا این تاریخ تأیید در ترکیه منبع راستی‌آزمایی‌شده‌ای پیدا نکردم؛ پیوند محلی نمی‌سازم. یک استنباط کلی می‌توانم بنویسم: پروانه داشتن یک دارو خودبه‌خود نمی‌گوید آن دارو با چه شواهدی، در کدام گروه بیماران و در برابر کدام گزینه‌ها سنجیده شده است؛ ملاک‌های پروانه از کشوری به کشور دیگر و از سالی به سال دیگر فرق می‌کند. برای بیمار یا نزدیکانش پرسش مفید به اندازهٔ «تأیید شده است؟» این است: «در برابر چه، در چند بیمار و با چه نتیجه‌ای؟»
از ۱۹۳۸ تا امروز
چه چیز تأیید شد و چه چیز ناهمخوان است
- تاریخ تأیید: ۱۵ مارس ۱۹۴۹ (MDedge؛ hemonc.org با «1949-03-15»). هر دو ثانویه‌اند؛ ممکن است یکی از دیگری گرفته شده باشد. ثبت خود FDA در ۱۹۴۹ یا مدخل Drugs@FDA را ندیده‌ام.
- «نخستین»: MDedge «نخستین عامل شیمیایی که برای درمان سرطان تأیید FDA گرفت»؛ hemonc.org «نخستین داروی شیمی‌درمانی تأییدشده». در فهرست تاریخی تأییدهای FDA راستی‌آزمایی نشد؛ در متن با عبارت «در منابع یاد می‌شود» محتاطانه نوشته شد.
- مورد مصرف ۱۹۴۹ و متقاضی: در منابعی که خوانده‌ام نیست. MDedge نمی‌گوید برای کدام سرطان تأیید شد. فهرست موارد مصرف در برچسب و نام Merck به نسخهٔ ۲۰۰۴ تعلق دارند و برای ۱۹۴۹ به کار نرفتند.
- تاریخ نخستین بیمار: MDedge «اوایل دسامبر ۱۹۴۲، ییل»؛ دِویتا و چو «۱۹۴۳». جزئیات و بحث تاریخ در روز ۱۱۵ است؛ در این نوشته اهمیتی ندارد و در شکل نیامد.
- مقالهٔ JAMA: Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. JAMA 1946;132(3):126-132 (James Lind Library). تاریخ ۲۱ سپتامبر ۱۹۴۶ از فهرست منابع The Hospitalist است. متن کامل و شمار بیماران را نخواندم؛ در نوشته نیاوردم.
- قانون ۱۹۳۸: ۲۵ ژوئن ۱۹۳۸ امضا شد؛ از تولیدکنندگان برای نخستین بار خواسته شد ایمنی را نشان دهند؛ اگر FDA در مدتی معین اقدامی نمی‌کرد، درخواست خودبه‌خود تأیید می‌شد (صفحهٔ تاریخ FDA). شمار روزهای آن مدت در آن صفحه نیست؛ ننوشتم. نتیجهٔ نبودن شرط اثربخشی از شیوهٔ توصیف قانون استنباط شده است.
- اصلاحیه‌های ۱۹۶۲: اکتبر ۱۹۶۲؛ «شواهد اساسی اثربخشی»، «مطالعات کافی و خوب کنترل‌شده»، تأیید صریح FDA، رضایت آگاهانهٔ آزمودنی‌های مطالعه (صفحهٔ تاریخ FDA).
- برچسب: hemonc.org قدیمی‌ترین برچسب موجود در Drugs@FDA را ۹ فوریهٔ ۲۰۰۴ می‌دهد. PDF که خواندم (Merck، آرشیو FDA MedWatch) برچسبی مورخ ۲۰۰۴ است؛ سطر حق نشر ۱۹۸۵ و ۱۹۹۹ است و سطر «issued» خالی است. اطلاعات سمیت و دوز از همین متن است؛ اطلاعات ۱۹۴۹ تلقی نمی‌شود.
- سخن موجیا: در مقالهٔ MDedge به فرانکو موجیا از NYU نسبت داده شده؛ به‌صورت خلاصهٔ مفهومی نقل شد. سخن دِویتا دربارهٔ «خیلی کوتاه» از مصاحبهٔ Cancer History Project است؛ باز هم خلاصهٔ مفهومی.
- Valchlor: خبر مورخ ۲۶ اوت ۲۰۱۳ است (Practical Dermatology)؛ روز دقیق تأیید در خبر نیست و «اوت ۲۰۱۳» نوشته شد. مطالعهٔ اصلی: ۲۶۰ بیمار، ۱۳ مرکز، تصادفی‌سازی‌شده، ناظر کور، عدم‌کهتری؛ ۶۰ درصد در برابر ۴۸ درصد (ماه دوازدهم، پاسخ تأییدشده). در مطالعه بیماران مرحلهٔ IA-IIA وارد شدند و مورد مصرف تأییدشده مرحلهٔ IA-IB است. گروه مقایسه دارونما نبود، مکلورتامین ساخت داروخانه بود. تفاوت ۱۲ واحد و ۱٫۲۵ برابر را از ۶۰ و ۴۸ درصد خودم محاسبه کردم.
- خارج از دامنه: محتوای پروندهٔ ۱۹۴۹، شمار بیماران بررسی‌شده و دادهٔ مورد نظر FDA. این نوشته نتوانست به آن‌ها پاسخ دهد.
دال، هیل، وایندر و سیگار (۱۹۵۰)
نخستین بار چه کسی، با چه روشی و در چه تاریخی پیوند سیگار و سرطان ریه را نشان داد؟ در همان سال بیش از یک مطالعه این پرسش را پرسید و هر کدام چیز دیگری را اندازه گرفت. فردا، پس از راستی‌آزمایی تاریخ‌ها و منابع، می‌گویم کدام‌ها با چه معیاری می‌توانند «نخستین» به شمار آیند.
یادداشت نویسنده: عبارت «نخستین داروی تأییدشدهٔ سرطان» مثل یک نقطهٔ عطف به گوش می‌رسد. خواستم آن را به پرسشی تبدیل کنم: تأیید در آن سال چه چیزی را تضمین می‌کرد؟ بخشی از پاسخ استنباطی از متن قانون است و بخشی بر منابع ثانویه تکیه دارد؛ پروندهٔ خود ۱۹۴۹ را ندیده‌ام. این را در جعبهٔ راستی‌آزمایی جدا کرده‌ام.
منابع و مطالعهٔ بیشتر
- MDedge / The Hospitalist. First FDA-approved chemo agent turns 60 (mdedge.com/internalmedicine/article/15283/oncology/first-fda-approved-chemo-agent-turns-60).
- HemOnc.org. Mechlorethamine (Mustargen) (hemonc.org/wiki/Mechlorethamine_(Mustargen)).
- U.S. Food and Drug Administration. Promoting Safe and Effective Drugs for 100 Years (fda.gov/about-fda/histories-product-regulation/promoting-safe-effective-drugs-100-years).
- Merck & Co. MUSTARGEN (mechlorethamine HCl for injection)، اطلاعات تجویز، ۲۰۰۴؛ نسخهٔ آرشیو FDA MedWatch.
- Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. Nitrogen mustard therapy. JAMA 1946;132(3):126-132 (مشخصات از James Lind Library؛ متن کامل خوانده نشد).
- DeVita VT Jr, Chu E. A history of cancer chemotherapy. Cancer Res 2008;68(21):8643-8653 (فقط بخش آغازین خوانده شد).
- Cancer History Project. Vince DeVita on the History of Chemotherapy (cancerhistoryproject.com).
- Practical Dermatology. FDA Approves Valchlor Gel for the Treatment of Stage IA and IB Mycosis Fungoides-Type CTCL، ۲۶ اوت ۲۰۱۳.
- Mukherjee S. امپراتور همهٔ بیماری‌ها / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (برای این نوشته جداگانه راستی‌آزمایی نشد.)
این نوشته روز ۱۲۴ مجموعهٔ «تاریخ سرطان در ۳۶۵ روز» است و تأیید ۱۹۴۹ مکلورتامین را به‌عنوان رویدادی تاریخی روایت می‌کند. محتوایی تاریخی-عمومی است؛ توصیهٔ تشخیصی یا درمانی نیست. برای تصمیم‌های مربوط به سلامتتان با پزشک مشورت کنید. منابع راستی‌آزمایی شده‌اند؛ جزئیاتی که فقط به منبع ثانویه تکیه دارند در یادداشت‌های راستی‌آزمایی مشخص شده‌اند.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
