Mekloretamin: xərçəng dərmanına verilən ilk təsdiq və 1949-da "təsdiq"in nəyi təmin etdiyi (1949)
Bu məqalədə
Mekloretamin: xərçəng dərmanına verilən ilk təsdiq və 1949-da "təsdiq"in nəyi təmin etdiyi (1949)
120-ci gündə azotlu iperitin 1946-cı il nəşrini, 123-cü gündə isə bir laboratoriyanın pulunun haradan gəldiyini danışdıq. Bu gün bir tarixə baxırıq: 15 mart 1949. Xəbər yazılarında mekloretamin (ticarət adı Mustargen) həmin gün xərçəng müalicəsi üçün Qida və Dərman İdarəsinin (FDA) rəsmi təsdiqini alan ilk kimyəvi dərman kimi qeyd olunur. Bəs həmin il "təsdiq" nəyi təmin edirdi? Cavab bu gün ağlımıza gələndən daha təvazökar ola bilər.
Dərmanı etiketindən oxumaq
Masamda mekloretaminin bir etiketi var. Tarixi 2004-dür; hemonc.org Drugs@FDA-da tapılan ən köhnə versiyanın 9 fevral 2004 tarixli olduğunu bildirir. Yəni bu, 1949-un yox, yarım əsr sonrakı mətndir. Yenə də dərmanın təbiətini bu qədər açıq deyən sənəd azdır.
Etiket dərmanı "son dərəcə toksik" kimi təsvir edir və onun xərçəng kemoterapiyasında təcrübəli həkimin nəzarəti altında verilməsini tələb edir. Dərman "güclü vezikant"dır: damardan kənara sızarsa, dərinin ağrılı iltihabı, bərkiməsi və toxuma itkisi görünə bilər. Ürəkbulanma və qusma dozanı məhdudlaşdırır; qusma dozadan bir-üç saat sonra başlayır. Limfosit sayı 24 saat ərzində düşür, qranulosit sayı 6-8-ci günlərdə nəzərəçarpacaq dərəcədə azalır və bu azalma on gündən üç həftəyə qədər davam edə bilər. Bir kursun ümumi dozası bədən çəkisinin hər kiloqramına 0,4 mq ilə məhdudlaşır. Onu hazırlayan heyətdən bioloji təhlükəsizlik kabinetində, əlcək, eynək və xalatla işləməsi istənir. Etiketdəki göstərişlərin hamısı "palliativ" sözü ilə başlayır: III-IV mərhələ Hodgkin xəstəliyi, limfosarkoma, xroniki leykemiyalar, polisitemiya vera, mikozis fungoides, bronxial karsinoma və maye yığılması ilə gedən geniş xərçənglərdə boşluqdaxili tətbiq.
Bu etiketi oxuyan adam "təsdiqlənən ilk xərçəng dərmanı" ifadəsindən müalicə gözləntisi çıxarmaz. Və çıxarmaması da düzgündür. 1949-un təsdiqini başa düşmək üçün həmin ilin hüquqi zəmininə baxmaq lazımdır.
Qeydə düşən ilk təsdiq
MDedge-də dərc olunan "First FDA-approved chemo agent turns 60" başlıqlı xəbər yazısı mekloretaminin 15 mart 1949-da xərçəng müalicəsi üçün FDA təsdiqi alan ilk kimyəvi agent olduğunu yazır. hemonc.org da eyni tarixi verir və dərmanı təsdiqlənmiş ilk kemoterapiya dərmanı adlandırır. Hər iki mənbə ikinci dərəcəlidir; FDA-nın həmin günkü sənədini və ya müraciət işini görmədim. Hansı xərçəng üçün təsdiqləndiyi, müraciət edənin kim olduğu və işin nə ehtiva etdiyi oxuduğum mənbələrdə yoxdur. Etiketdəki Merck adı 2004 versiyasına aiddir; 1949-da müraciət edənin kim olduğunu bilmirəm, buna görə yazmıram.
Arxa plan seriyanın əvvəlki günlərində danışıldı: Yeylda Qudman və Gilmanın heyvan təcrübələri və ilk xəstə (115-ci gün), 1940-cı illərdə gizli saxlanılan nəticələr və 1946-cı il nəşri (120-ci gün). Qısaca xatırlayaq: DeVita və Chu-ya görə ilk tədqiqat 1943-də aparıldı, nəticələr iperit qazının gizliliyi üzündən 1946-ya qədər dərc olunmadı və cavablar "qısa və natamam" çıxdı. Goodman, Wintrobe, Dameshek, Goodman, Gilman və McLennan-ın JAMA-dakı yazısı (1946; 132(3): 126-132) Hodgkin xəstəliyini, limfosarkomanı, leykemiyanı və əlaqəli xəstəlikləri əhatə edirdi.
Təsdiq nəyi ölçürdü?
FDA-nın öz tarix səhifəsi 25 iyun 1938-də imzalanan Federal Qida, Dərman və Kosmetika Qanununu belə xülasə edir: istehsalçılardan ilk dəfə dərmanı bazara çıxarmazdan əvvəl onun təhlükəsiz olduğunu göstərmələri tələb olundu. Müraciət edilirdi; FDA müəyyən müddətdə addım atmasa, müraciət avtomatik təsdiqlənmiş sayılırdı. Qanunda effektivliyin sübut edilməsi şərti yox idi. Bu şərt 1962-ci ilin oktyabrında Kefauver-Harris düzəlişləri ilə gəldi: firmalar indi nəzərdə tutulan istifadə üçün effektivliyə dair "yetərli və yaxşı nəzarət olunan tədqiqatlara" əsaslanan "əsaslı sübut" təqdim etməli idi və FDA müraciəti açıq şəkildə təsdiqləməli idi. Eyni düzəlişlər tədqiqatda iştirak edənlərdən məlumatlandırılmış razılıq alınmasını da gətirdi; yəni 121-ci gündə danışdığımız Nürnberq prinsipi Amerika dərman hüququna on beş il gecikmə ilə daxil oldu.
Buradan bir nəticə çıxarıram və bunun nəticə olduğunu bildirirəm: 1949-un hüquqi meyarı təhlükəsizlik idi; ona görə 15 mart 1949-u bu gün "təsdiq" sözü ilə nəzərdə tutduğumuz, yəni effektivlik sübutunun tarixi kimi oxumaq yanlış olardı. Bunu qanunun mətnindən çıxarıram; 1949 işinin içini görmədim, deməli FDA-nın həmin gün nələri yoxladığını bilmirəm. "Təhlükəsiz" sözü də burada "zərərsiz" demək deyil: eyni dərmanın yarım əsr sonrakı etiketi onu "son dərəcə toksik" kimi təsvir edir.
Üç ayrı sual: təhlükəsizdirmi, işləyirmi, kimə və nə qədər?
"Təsdiq" tək suala verilmiş tək cavab deyil. Birincisi təhlükəsizlik sualıdır: göstərilən istifadədə qəbuledilməz zərər varmı? İkincisi effektivlik sualıdır: dərman həqiqətən işləyirmi və hansı sübutla? Üçüncüsü yerləşmə sualıdır: hansı xəstələrə, hansı ardıcıllıqla, hansı alternativlərin yanında? 1938-ci il qanunu birinciyə, 1962 düzəlişləri ikinciyə söykənir; üçüncü isə təsdiq qərarından çox sonra, klinik təlimatlar və illər boyu təcrübə ilə formalaşır.
Eyni molekulun 2013-cü ildəki vəziyyəti fərqi göstərir. Mekloretamin geli (Valchlor) 2013-cü ilin avqustunda, əvvəllər dəriyə yönəlmiş müalicə almış xəstələrdə IA və IB mərhələ mikozis fungoides tipli dəri T-hüceyrəli limfoma üçün təsdiqləndi. Müraciətin əsası 13 mərkəzdə 260 xəstə ilə aparılmış, təsadüfi bölüşdürülmüş, müşahidəçinin kor olduğu "aşağı olmama" (non-inferiority) tədqiqatı idi. Yeni gel apteklərdə hazırlanan mekloretamin məlhəmi ilə müqayisə edildi; 12-ci ayda təsdiqlənmiş cavab gelde 60 faiz, müqayisə qolunda 48 faiz oldu (12 punktluq mütləq, 1,25 qat nisbi fərq). Bu rəqəm "mekloretamin xəstələrin 60 faizində işləyir" demək deyil: iki mekloretamin hazırlığı müqayisə edildi, plasebo ilə yox. Yenə də dərmanın 2013-də və 1949-da nəyə əsasən təsdiqləndiyini yan-yana qoymaq aradakı məsafəni göstərir.
Bədəl və məhdudiyyət: qısa cavab, daşınması çətin dərman
Birincisi, cavabın müddəti. DeVita-nın azotlu iperitin "işlədi, amma çox qısa" dediyi aktarılır (Cancer History Project-dəki müsahibə; konseptual xülasə kimi verirəm). DeVita və Chu-ya görə bu qısa və natamam cavablar 1950-ci illərin pessimizminə səbəb oldu; dərmanı inkişaf etdirənlər belə bir müddət sonra kemoterapiyanın ən sərt tənqidçiləri arasına düşdü (William Dameshek onlardan biri idi). MDedge yazısı, NYU-dan Franco Muggia-ya istinadla, həmin illərdə belə dərmanların "yüksək dərəcədə eksperimental" olduğunu və "son çarə" kimi işlədildiyini aktarır.
İkincisi, dərmanın öz bədəli. Etiket heyvan tədqiqatlarında dərmanın aşındırıcı, kanserogen, mutagen və teratogen olduğunu qeyd edir; sümük iliyi sıxılması ağır ola bilər və etiketin ifadəsi ilə həddindən artıq doza həyat üçün təhlükə yarada bilər. Bu məlumatlar 2004 etiketindəndir; 1949-da hansı dərəcədə bilindiyini bilmirəm. Dərmanı hazırlayan heyət üçün qoruyucu tədbirlər dərmanın bir zamanlar kimyəvi silah kimi istifadə olunan kükürdlü iperitin törəməsi olduğunu xatırladır (The Hospitalist); həmin iperit qazı 116-cı gündə danışdığımız Bari limanı hadisəsində də limfosit və sümük iliyi sıxılması ilə üzə çıxmışdı.
Üçüncüsü, tək mənbəli "ilk". "Təsdiqlənən ilk xərçəng dərmanı" ifadəsi iki ikinci dərəcəli mənbəyə söykənir; mən bunu FDA-nın öz siyahısında yoxlamadım. Buna görə cümləni "mənbələrdə ilk kimi qeyd olunur" şəklində qurdum.
Qalan
- Alkilləşdirici dərman nəsli: maraq xlorambusilə, sonra siklofosfamidə uzandı (DeVita və Chu)
- Mekloretaminin Hodgkin xəstəliyi və mikozis fungoides kimi xəstəliklərdə davam edən yeri
- Dərmanın "təsdiqlənmiş" olması ilə "sübut olunmuş" olmasının ayrı suallar olduğu fikri
Düşən və ya məhdudlaşan
- Təsdiqin effektivlik sübutu demək olduğu fərziyyəsi (1962-yə qədər hüquqi şərt deyildi)
- Tək dərmanla, palliativ məqsədli, qısamüddətli müalicə anlayışı
- "İlk təsdiq" cümləsinin qeyd-şərtsiz fakt kimi oxunması (ikinci dərəcəli mənbə, yoxlanmadı)
Eyni molekul, iki meyar. Ox 1936-2014 arasını əhatə edir; işarələr on illik aralıqlardır. Narıncı qutular dərman hüququndakı astanaları (1938: təhlükəsizlik şərti; 1962: effektivlik şərti), yaşıl qutular mekloretaminin tarixini (1949 təsdiqi; 2013 gel təsdiqi) göstərir. Ara tarixlər (1943 ilk xəstə, 1946 nəşr) əvvəlki günlərdə danışıldığı üçün sxemə qoyulmadı.
Lisenziya, sübut və xəstə
Mekloretaminin və ya bu təsdiq tarixinin Türkiyədəki əksinə dair yoxlanmış mənbə tapmadım; yerli bağ uydurmuram. Ümumi bir nəticə yaza bilərəm: dərmanın lisenziyalı olması onun hansı sübutla, hansı xəstə qrupunda və hansı alternativlərə qarşı qiymətləndirildiyini öz-özünə demir; lisenziya meyarları ölkədən ölkəyə və ildən ilə dəyişir. Buna görə xəstə və ya yaxını üçün "təsdiqlənibmi?" sualı qədər "nəyə qarşı, neçə xəstədə, hansı nəticə ilə?" sualı da faydalıdır.
1938-dən bu günə
Nə təsdiqləndi, nə ziddiyyətlidir
- Təsdiq tarixi: 15 mart 1949 (MDedge; hemonc.org, "1949-03-15"). Hər ikisi ikinci dərəcəlidir; biri digərindən törəmiş ola bilər. FDA-nın 1949-dakı öz qeydini və ya Drugs@FDA girişini görmədim.
- "İlk": MDedge "xərçəng müalicəsi üçün FDA təsdiqi alan ilk kimyəvi agent"; hemonc.org "təsdiqlənmiş ilk kemoterapiya dərmanı". FDA-nın tarixi təsdiq siyahısında yoxlanmadı; mətndə "mənbələrdə qeyd olunur" kimi qorundu.
- 1949 göstərişi və müraciət edən: oxuduğum mənbələrdə yoxdur. MDedge hansı xərçəng üçün təsdiqləndiyini demir. Etiketdəki göstərişlər siyahısı və Merck adı 2004 versiyasına aiddir, 1949 üçün istifadə olunmadı.
- İlk xəstənin tarixi: MDedge "dekabr 1942-nin əvvəli, Yeyl"; DeVita və Chu "1943". Təfərrüat və tarix mübahisəsi 115-ci gündədir; burada əhəmiyyətli deyil, sxemə qoyulmadı.
- JAMA yazısı: Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. JAMA 1946;132(3):126-132 (James Lind Library). 21 sentyabr 1946 tarixi The Hospitalist-in ədəbiyyat siyahısındandır. Tam mətni və xəstə sayını oxumadım; istifadə etmədim.
- 1938 qanunu: 25 iyun 1938-də imzalandı; istehsalçılardan ilk dəfə təhlükəsizliyi göstərmək tələb olundu; FDA müəyyən müddətdə addım atmasa müraciət avtomatik təsdiqlənirdi (FDA tarix səhifəsi). Günlərin sayı həmin səhifədə yoxdur; yazmadım. Effektivlik şərtinin olmadığı nəticəsi qanunun təsvir edilməsindən çıxarılmış nəticədir.
- 1962 düzəlişləri: oktyabr 1962; "effektivliyə dair əsaslı sübut", "yetərli və yaxşı nəzarət olunan tədqiqatlar", FDA-nın açıq təsdiqi, tədqiqat subyektlərinin məlumatlandırılmış razılığı (FDA tarix səhifəsi).
- Etiket: hemonc.org Drugs@FDA-dakı ən köhnə etiketi 9 fevral 2004 kimi verir. Oxuduğum PDF (Merck, FDA MedWatch arxivi) 2004 tarixli etiketdir; müəllif hüququ sətri 1985 və 1999, "issued" sətri boşdur. Toksiklik və doza məlumatları bu mətndəndir; 1949 məlumatı sayılmaz.
- Muggia-nın sözü: MDedge yazısında NYU-dan Franco Muggia-ya aid edilir; konseptual xülasə kimi verildi. DeVita-nın "çox qısa işlədi" sözü Cancer History Project müsahibəsindəndir; yenə konseptual xülasə.
- Valchlor: Xəbər 26 avqust 2013 tarixlidir (Practical Dermatology); dəqiq təsdiq günü xəbərdə yoxdur, "avqust 2013" yazıldı. Pivot tədqiqat: 260 xəstə, 13 mərkəz, təsadüfi bölüşdürülmüş, müşahidəçi-kor, aşağı olmama; 60 faizə qarşı 48 faiz (12-ci ay, təsdiqlənmiş cavab). Tədqiqata IA-IIA mərhələ xəstələr alındı, təsdiqlənmiş göstəriş IA-IB mərhələdir. Müqayisə qolu plasebo deyil, apteklərdə hazırlanan mekloretamin idi. 60 və 48 faizdən çıxardığım 12 punkt və 1,25 qat fərqi özüm hesabladım.
- Əhatədən kənar: 1949 işinin məzmunu, neçə xəstənin yoxlanıldığı, FDA-nın hansı məlumata baxdığı. Bu yazıda cavablandırıla bilmədi.
Doll, Hill, Wynder və siqaret (1950)
Siqaretlə ağciyər xərçəngi arasındakı bağı ilk kim, hansı üsulla və hansı tarixdə göstərdi? Eyni ildə birdən çox tədqiqat bu sualı verdi və hər biri fərqli bir şeyi ölçdü. Sabah hansılarının hansı meyara görə "ilk" sayıla biləcəyini, tarixlər və mənbələr yoxlandıqdan sonra danışacağam.
Müəllifin qeydi: "Təsdiqlənən ilk xərçəng dərmanı" cümləsi mərhələ daşı kimi səslənir. Mən onu suala çevirmək istədim: həmin il təsdiq nəyi təmin edirdi? Cavabın bir hissəsi qanun mətnindən çıxarılmış nəticədir, bir hissəsi ikinci dərəcəli mənbələrə söykənir; 1949-un öz işini görmədim. Bunu fact-check qutusunda ayırdım.
Mənbələr və əlavə oxu
- MDedge / The Hospitalist. First FDA-approved chemo agent turns 60 (mdedge.com/internalmedicine/article/15283/oncology/first-fda-approved-chemo-agent-turns-60).
- HemOnc.org. Mechlorethamine (Mustargen) (hemonc.org/wiki/Mechlorethamine_(Mustargen)).
- U.S. Food and Drug Administration. Promoting Safe and Effective Drugs for 100 Years (fda.gov/about-fda/histories-product-regulation/promoting-safe-effective-drugs-100-years).
- Merck & Co. MUSTARGEN (mechlorethamine HCl for injection), təyinat məlumatı, 2004; FDA MedWatch arxiv surəti.
- Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. Nitrogen mustard therapy. JAMA 1946;132(3):126-132 (məlumat James Lind Library-dən; tam mətn oxunmadı).
- DeVita VT Jr, Chu E. A history of cancer chemotherapy. Cancer Res 2008;68(21):8643-8653 (yalnız giriş hissəsi oxundu).
- Cancer History Project. Vince DeVita on the History of Chemotherapy (cancerhistoryproject.com).
- Practical Dermatology. FDA Approves Valchlor Gel for the Treatment of Stage IA and IB Mycosis Fungoides-Type CTCL, 26 avqust 2013.
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Bu yazı üçün ayrıca yoxlanmayıb.)
Bu yazı "365 Gündə Xərçəng Tarixi" seriyasının 124-cü günüdür və mekloretaminin 1949-cu il təsdiqini tarixi hadisə kimi danışır. Tarixi-populyar məzmundur; diaqnoz və ya müalicə tövsiyəsi deyil. Sağlamlığınızla bağlı qərarlar üçün həkiminizə müraciət edin. Mənbələr yoxlanıb; yalnız ikinci dərəcəli mənbəyə söykənən təfərrüatlar fact-check qeydlərində işarələnib.
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
