Mechlorethamin: Die erste Zulassung eines Krebsmedikaments und was „Zulassung" 1949 garantierte (1949)
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Mechlorethamin: Die erste Zulassung eines Krebsmedikaments und was „Zulassung" 1949 garantierte (1949)
An Tag 120 haben wir die Veröffentlichung von 1946 zum Stickstofflost besprochen, an Tag 123, woher das Geld eines Labors kam. Heute betrachten wir ein Datum: den 15. März 1949. In Nachrichtentexten wird Mechlorethamin (Handelsname Mustargen) an diesem Tag als erstes chemisches Arzneimittel genannt, das für die Krebsbehandlung die offizielle Zulassung der Food and Drug Administration (FDA) erhielt. Doch was garantierte „Zulassung" in jenem Jahr? Die Antwort könnte bescheidener ausfallen als die, die uns heute einfällt.
Ein Arzneimittel an seinem Etikett lesen
Auf meinem Tisch liegt ein Etikett von Mechlorethamin. Es stammt von 2004; hemonc.org berichtet, die älteste in Drugs@FDA gefundene Fassung sei vom 9. Februar 2004. Es ist also ein Text aus einem halben Jahrhundert nach 1949, nicht aus 1949 selbst. Dennoch sagen wenige Dokumente das Wesen eines Medikaments so klar.
Das Etikett beschreibt das Mittel als „hochgiftig" und verlangt, dass es unter Aufsicht eines in der Krebs-Chemotherapie erfahrenen Arztes gegeben wird. Das Mittel sei ein „starkes Vesikans": Gelangt es neben die Vene, können schmerzhafte Entzündung, Verhärtung und Gewebeverlust der Haut folgen. Übelkeit und Erbrechen sind dosisbegrenzend; das Erbrechen beginnt ein bis drei Stunden nach der Dosis. Die Lymphozytenzahl fällt innerhalb von 24 Stunden, die Granulozytenzahl sinkt um den 6. bis 8. Tag deutlich, und dieser Abfall kann zehn Tage bis drei Wochen dauern. Die Gesamtdosis eines Zyklus ist auf 0,4 mg pro Kilogramm Körpergewicht begrenzt. Das Personal, das es zubereitet, soll in einer biologischen Sicherheitswerkbank mit Handschuhen, Schutzbrille und Kittel arbeiten. Die Anwendungsgebiete des Etiketts beginnen alle mit dem Wort „palliativ": Hodgkin-Krankheit der Stadien III-IV, Lymphosarkom, chronische Leukämien, Polycythaemia vera, Mycosis fungoides, bronchogenes Karzinom und die Anwendung in Körperhöhlen bei ausgedehnten Krebserkrankungen mit Flüssigkeitsansammlung.
Wer dieses Etikett liest, leitet aus dem Satz „das erste zugelassene Krebsmedikament" keine Heilungserwartung ab. Und das ist richtig so. Um die Zulassung von 1949 zu verstehen, muss man auf den rechtlichen Boden jenes Jahres schauen.
Die erste aktenkundige Zulassung
Ein bei MDedge erschienener Nachrichtentext, „First FDA-approved chemo agent turns 60", schreibt, Mechlorethamin sei am 15. März 1949 der erste chemische Wirkstoff gewesen, der für die Behandlung von Krebs die FDA-Zulassung erhielt. hemonc.org nennt dasselbe Datum und bezeichnet das Mittel als erstes zugelassenes Chemotherapeutikum. Beide Quellen sind sekundär; das Dokument der FDA von jenem Tag und die Antragsakte habe ich nicht gesehen. Für welche Krebsart es zugelassen wurde, wer der Antragsteller war und was die Akte enthielt, steht in den von mir gelesenen Quellen nicht. Der Name Merck auf dem Etikett gehört zur Fassung von 2004; wer 1949 Antragsteller war, weiß ich nicht, deshalb schreibe ich es nicht.
Der Hintergrund wurde an früheren Tagen der Serie erzählt: die Tierversuche von Goodman und Gilman in Yale und der erste Patient (Tag 115), die in den 1940er-Jahren geheim gehaltenen Ergebnisse und die Veröffentlichung von 1946 (Tag 120). Kurz erinnert: Nach DeVita und Chu fand die erste Studie 1943 statt, die Ergebnisse wurden wegen der Geheimhaltung um das Senfgas erst 1946 veröffentlicht, und die Antworten erwiesen sich als „kurz und unvollständig". Die JAMA-Arbeit von Goodman, Wintrobe, Dameshek, Goodman, Gilman und McLennan (1946; 132(3): 126-132) umfasste Hodgkin-Krankheit, Lymphosarkom, Leukämie und verwandte Erkrankungen.
Was maß die Zulassung?
Die Geschichtsseite der FDA fasst das am 25. Juni 1938 unterzeichnete Bundesgesetz über Lebensmittel, Arzneimittel und Kosmetika so zusammen: Zum ersten Mal mussten Hersteller zeigen, dass ein Arzneimittel sicher ist, bevor sie es vermarkteten. Ein Antrag wurde gestellt; wurde die FDA innerhalb einer bestimmten Frist nicht tätig, galt der Antrag automatisch als genehmigt. Eine Pflicht zum Nachweis der Wirksamkeit enthielt das Gesetz nicht. Sie kam im Oktober 1962 mit den Kefauver-Harris-Änderungen: Firmen mussten nun „wesentliche Belege" für die Wirksamkeit bei der vorgesehenen Anwendung vorlegen, gestützt auf „angemessene und gut kontrollierte Studien", und die FDA musste den Antrag ausdrücklich genehmigen. Dieselben Änderungen führten auch die Einwilligung der Studienteilnehmer nach Aufklärung ein; das heißt, der Nürnberger Grundsatz, den wir an Tag 121 besprochen haben, kam mit fünfzehn Jahren Verspätung ins amerikanische Arzneimittelrecht.
Daraus ziehe ich einen Schluss und sage, dass es ein Schluss ist: Der rechtliche Maßstab von 1949 war die Sicherheit; den 15. März 1949 als Datum dessen zu lesen, was wir heute mit „Zulassung" meinen, nämlich den Wirksamkeitsnachweis, wäre deshalb falsch. Ich schließe das aus dem Gesetzestext; das Innere der Akte von 1949 habe ich nicht gesehen, ich weiß also nicht, was die FDA an jenem Tag prüfte. Und „sicher" heißt hier nicht „harmlos": Das Etikett desselben Mittels beschreibt es ein halbes Jahrhundert später als „hochgiftig".
Drei getrennte Fragen: Ist es sicher, wirkt es, für wen und wie lange?
„Zulassung" ist nicht eine Antwort auf eine Frage. Die erste ist die Sicherheitsfrage: Gibt es bei der angegebenen Anwendung einen nicht hinnehmbaren Schaden? Die zweite ist die Wirksamkeitsfrage: Wirkt das Mittel wirklich, und mit welchem Beleg? Die dritte ist die Einordnungsfrage: Für welche Patienten, in welcher Reihenfolge, neben welchen Alternativen? Das Gesetz von 1938 stützt sich auf die erste, die Änderungen von 1962 auf die zweite; die dritte wird lange nach der Zulassungsentscheidung durch klinische Leitlinien und jahrelange Erfahrung geformt.
Die Lage desselben Moleküls im Jahr 2013 zeigt den Unterschied. Mechlorethamin-Gel (Valchlor) wurde im August 2013 für das kutane T-Zell-Lymphom vom Typ Mycosis fungoides der Stadien IA und IB bei Patienten zugelassen, die bereits eine hautgerichtete Therapie erhalten hatten. Grundlage des Antrags war eine randomisierte, beobachterverblindete Nichtunterlegenheitsstudie mit 260 Patienten in 13 Zentren. Das neue Gel wurde mit einer in der Apotheke zubereiteten Mechlorethamin-Salbe verglichen; im 12. Monat lag das bestätigte Ansprechen beim Gel bei 60 Prozent und im Vergleichsarm bei 48 Prozent (12 Punkte absoluter und 1,25-facher relativer Unterschied). Diese Zahl heißt nicht „Mechlorethamin wirkt bei 60 Prozent der Patienten": Verglichen wurden zwei Mechlorethamin-Zubereitungen, nicht ein Placebo. Dennoch zeigt es den Abstand, wenn man nebeneinanderlegt, worauf ein Mittel 2013 und 1949 zugelassen wurde.
Preis und Grenzen: kurzes Ansprechen, ein schwer handhabbares Mittel
Erstens die Dauer des Ansprechens. DeVita wird mit der Aussage wiedergegeben, der Stickstofflost habe „gewirkt, aber nur sehr kurz" (Interview beim Cancer History Project; ich gebe es als konzeptuelle Zusammenfassung wieder). Nach DeVita und Chu führten diese kurzen und unvollständigen Ansprechen zum Pessimismus der 1950er-Jahre; selbst die, die das Mittel entwickelt hatten, gehörten nach einer Weile zu den schärfsten Kritikern der Chemotherapie (William Dameshek war einer von ihnen). Der MDedge-Text berichtet, unter Berufung auf Franco Muggia von der NYU, dass solche Mittel in jenen Jahren „hochgradig experimentell" waren und als „letzter Ausweg" eingesetzt wurden.
Zweitens der eigene Preis des Mittels. Das Etikett gibt an, dass das Mittel in Tierstudien ätzend, krebserzeugend, erbgutverändernd und fruchtschädigend ist; die Knochenmarkhemmung kann schwer sein und kann, so die Formulierung des Etiketts, bei Überdosierung lebensbedrohlich werden. Diese Angaben stammen vom Etikett von 2004; in welchem Maß sie 1949 bekannt waren, weiß ich nicht. Die Schutzmaßnahmen für das zubereitende Personal erinnern daran, dass das Mittel ein Derivat des Schwefellosts ist, der einst als chemische Waffe diente (The Hospitalist); dieses Senfgas war auch beim Vorfall im Hafen von Bari, den wir an Tag 116 beschrieben haben, mit Hemmung von Lymphozyten und Knochenmark aufgetreten.
Drittens ein „Erstes" aus einer einzigen Quelle. Der Satz „das erste zugelassene Krebsmedikament" beruht auf zwei Sekundärquellen; ich habe ihn nicht in der eigenen Aufstellung der FDA überprüft. Deshalb habe ich den Satz als „in den Quellen als erstes genannt" gebaut.
Was bleibt
- Die Linie der alkylierenden Mittel: Das Interesse reichte zu Chlorambucil und dann zu Cyclophosphamid (DeVita und Chu)
- Der fortbestehende Platz von Mechlorethamin bei Krankheiten wie der Hodgkin-Krankheit und der Mycosis fungoides
- Die Idee, dass „zugelassen" und „bewiesen" getrennte Fragen sind
Was fiel oder eingeschränkt wurde
- Die Annahme, Zulassung bedeute Wirksamkeitsnachweis (bis 1962 keine gesetzliche Pflicht)
- Die Vorstellung einer Behandlung mit einem Einzelmittel, palliativ und kurzlebig
- Den Satz „erste Zulassung" als uneingeschränkte Tatsache zu lesen (Sekundärquelle, nicht überprüft)
Ein Molekül, zwei Maßstäbe. Die Achse umfasst 1936-2014; die Markierungen sind Zehnjahresabstände. Orange Kästen zeigen Schwellen im Arzneimittelrecht (1938: Sicherheitspflicht; 1962: Wirksamkeitspflicht), grüne Kästen die Geschichte von Mechlorethamin (Zulassung 1949; Gel-Zulassung 2013). Die Zwischendaten (1943 erster Patient, 1946 Veröffentlichung) stehen nicht im Schema, weil sie an früheren Tagen erzählt wurden.
Zulassung, Beleg und Patient
Zur Frage, wie sich Mechlorethamin oder dieses Zulassungsdatum in der Türkei niederschlug, habe ich keine überprüfte Quelle gefunden; ich erfinde keine lokale Verbindung. Ich kann eine allgemeine Schlussfolgerung schreiben: Dass ein Arzneimittel zugelassen ist, sagt von selbst nicht, mit welchem Beleg, bei welcher Patientengruppe und gegen welche Alternativen es beurteilt wurde; Zulassungsmaßstäbe ändern sich von Land zu Land und von Jahr zu Jahr. Für Patienten und Angehörige ist deshalb die Frage „gegen was, bei wie vielen Patienten, mit welchem Ergebnis?" ebenso nützlich wie „ist es zugelassen?".
Von 1938 bis heute
Was bestätigt wurde, was widerspricht
- Zulassungsdatum: 15. März 1949 (MDedge; hemonc.org, „1949-03-15"). Beide sind sekundär; die eine kann aus der anderen stammen. Den eigenen Eintrag der FDA von 1949 oder einen Drugs@FDA-Eintrag habe ich nicht gesehen.
- „Erstes": MDedge „der erste chemische Wirkstoff mit FDA-Zulassung für die Krebsbehandlung"; hemonc.org „das erste zugelassene Chemotherapeutikum". In der historischen Zulassungsliste der FDA nicht überprüft; im Text als „in den Quellen genannt" abgesichert.
- Anwendungsgebiet und Antragsteller 1949: in den von mir gelesenen Quellen nicht vorhanden. MDedge sagt nicht, für welche Krebsart es zugelassen wurde. Die Liste der Anwendungsgebiete auf dem Etikett und der Name Merck gehören zur Fassung von 2004 und wurden für 1949 nicht verwendet.
- Datum des ersten Patienten: MDedge „Anfang Dezember 1942, Yale"; DeVita und Chu „1943". Die Einzelheiten und der Streit um das Datum stehen an Tag 115; hier unerheblich, nicht ins Schema aufgenommen.
- JAMA-Arbeit: Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. JAMA 1946;132(3):126-132 (James Lind Library). Das Datum 21. September 1946 stammt aus der Literaturliste von The Hospitalist. Den Volltext und die Patientenzahl habe ich nicht gelesen; nicht verwendet.
- Gesetz von 1938: am 25. Juni 1938 unterzeichnet; Hersteller mussten erstmals Sicherheit zeigen; wurde die FDA innerhalb einer Frist nicht tätig, galt der Antrag automatisch als genehmigt (Geschichtsseite der FDA). Die Zahl der Tage steht auf dieser Seite nicht; nicht geschrieben. Der Schluss, dass es keine Wirksamkeitspflicht gab, ist eine Folgerung aus der Beschreibung des Gesetzes.
- Änderungen von 1962: Oktober 1962; „wesentliche Belege der Wirksamkeit", „angemessene und gut kontrollierte Studien", ausdrückliche FDA-Genehmigung, Einwilligung der Studienteilnehmer nach Aufklärung (Geschichtsseite der FDA).
- Etikett: hemonc.org nennt das älteste Etikett in Drugs@FDA mit 9. Februar 2004. Das von mir gelesene PDF (Merck, FDA-MedWatch-Archiv) ist ein Etikett von 2004; seine Copyright-Zeile nennt 1985 und 1999, die „issued"-Zeile ist leer. Die Angaben zu Toxizität und Dosis stammen aus diesem Text; sie zählen nicht als Information von 1949.
- Muggias Aussage: im MDedge-Text Franco Muggia von der NYU zugeschrieben; als konzeptuelle Zusammenfassung wiedergegeben. DeVitas „es wirkte sehr kurz" stammt aus dem Interview beim Cancer History Project; ebenfalls eine konzeptuelle Zusammenfassung.
- Valchlor: Die Meldung ist auf den 26. August 2013 datiert (Practical Dermatology); der genaue Zulassungstag steht nicht darin, daher „August 2013". Zulassungsstudie: 260 Patienten, 13 Zentren, randomisiert, beobachterverblindet, Nichtunterlegenheit; 60 Prozent gegenüber 48 Prozent (Monat 12, bestätigtes Ansprechen). In die Studie wurden Patienten der Stadien IA-IIA aufgenommen, die zugelassene Indikation ist Stadium IA-IB. Der Vergleichsarm war kein Placebo, sondern eine in der Apotheke zubereitete Mechlorethamin-Zubereitung. Die aus 60 und 48 Prozent gezogenen Unterschiede von 12 Punkten und dem 1,25-Fachen habe ich selbst berechnet.
- Außerhalb des Umfangs: der Inhalt der Akte von 1949, wie viele Patienten geprüft wurden, auf welche Daten die FDA schaute. Dies ließ sich in diesem Beitrag nicht beantworten.
Doll, Hill, Wynder und das Rauchen (1950)
Wer zeigte als Erster den Zusammenhang zwischen Rauchen und Lungenkrebs, mit welcher Methode und an welchem Datum? Im selben Jahr stellten mehrere Studien diese Frage, und jede maß etwas anderes. Morgen erzähle ich, welche davon sich mit welchem Maßstab als „erste" zählen lassen, sobald Daten und Quellen überprüft sind.
Notiz des Autors: Der Satz „das erste zugelassene Krebsmedikament" klingt nach einem Meilenstein. Ich wollte ihn in eine Frage verwandeln: Was garantierte die Zulassung in jenem Jahr? Ein Teil der Antwort ist eine Folgerung aus dem Gesetzestext, ein Teil stützt sich auf Sekundärquellen; die Akte von 1949 selbst habe ich nicht gesehen. Das habe ich im Faktencheck-Kasten getrennt.
Quellen und weiterführende Literatur
- MDedge / The Hospitalist. First FDA-approved chemo agent turns 60 (mdedge.com/internalmedicine/article/15283/oncology/first-fda-approved-chemo-agent-turns-60).
- HemOnc.org. Mechlorethamine (Mustargen) (hemonc.org/wiki/Mechlorethamine_(Mustargen)).
- U.S. Food and Drug Administration. Promoting Safe and Effective Drugs for 100 Years (fda.gov/about-fda/histories-product-regulation/promoting-safe-effective-drugs-100-years).
- Merck & Co. MUSTARGEN (mechlorethamine HCl for injection), Fachinformation, 2004; Archivkopie von FDA MedWatch.
- Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. Nitrogen mustard therapy. JAMA 1946;132(3):126-132 (Angabe aus der James Lind Library; Volltext nicht gelesen).
- DeVita VT Jr, Chu E. A history of cancer chemotherapy. Cancer Res 2008;68(21):8643-8653 (nur der Eingangsteil gelesen).
- Cancer History Project. Vince DeVita on the History of Chemotherapy (cancerhistoryproject.com).
- Practical Dermatology. FDA Approves Valchlor Gel for the Treatment of Stage IA and IB Mycosis Fungoides-Type CTCL, 26. August 2013.
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Für diesen Beitrag nicht gesondert überprüft.)
Dieser Beitrag ist Tag 124 der Serie „365 Tage Krebsgeschichte" und schildert die Zulassung von Mechlorethamin 1949 als historisches Ereignis. Es ist populäre Geschichtsschreibung; keine Diagnose- oder Behandlungsempfehlung. Besprechen Sie Entscheidungen zu Ihrer Gesundheit mit Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt. Die Quellen wurden überprüft; Angaben, die nur auf einer Sekundärquelle beruhen, sind in den Faktencheck-Notizen gekennzeichnet.
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