Мехлорэтамин: первое одобрение противоракового препарата и что «одобрение» гарантировало в 1949 году (1949)
В этой статье
Мехлорэтамин: первое одобрение противоракового препарата и что «одобрение» гарантировало в 1949 году (1949)
В день 120 мы обсуждали публикацию 1946 года об азотистом иприте, в день 123 о том, откуда брались деньги лаборатории. Сегодня мы смотрим на одну дату: 15 марта 1949 года. В новостных статьях мехлорэтамин (торговое название Mustargen) в этот день называют первым химическим препаратом, получившим официальное одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения рака. Но что «одобрение» гарантировало в том году? Ответ может оказаться скромнее, чем тот, что приходит на ум сегодня.
Читать препарат по этикетке
На моём столе этикетка мехлорэтамина. Она датирована 2004 годом; hemonc.org сообщает, что самая старая версия, найденная в Drugs@FDA, датирована 9 февраля 2004 года. То есть это текст, написанный полвека спустя после 1949 года, а не сам 1949 год. И всё же мало какие документы так прямо говорят о природе препарата.
Этикетка описывает препарат как «крайне токсичный» и требует, чтобы его вводили под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии рака. Препарат «сильный везикант»: если он попадает за пределы вены, возможны болезненное воспаление, уплотнение и потеря ткани кожи. Тошнота и рвота ограничивают дозу; рвота начинается через один-три часа после введения. Число лимфоцитов падает в течение 24 часов, число гранулоцитов заметно снижается около 6-8-го дня, и это снижение может длиться от десяти дней до трёх недель. Общая доза курса ограничена 0,4 мг на килограмм массы тела. Персоналу, готовящему препарат, предписано работать в боксе биологической безопасности, в перчатках, очках и халате. Показания на этикетке все начинаются со слова «паллиативно»: болезнь Ходжкина III-IV стадий, лимфосаркома, хронические лейкозы, истинная полицитемия, грибовидный микоз, бронхогенная карцинома и введение в полости при распространённых раках со скоплением жидкости.
Тот, кто читает эту этикетку, не выводит из фразы «первый одобренный противораковый препарат» ожидания излечения. И он прав. Чтобы понять одобрение 1949 года, нужно посмотреть на правовую почву того года.
Первое зафиксированное одобрение
Новостная статья MDedge «First FDA-approved chemo agent turns 60» пишет, что 15 марта 1949 года мехлорэтамин стал первым химическим агентом, получившим одобрение FDA для лечения рака. hemonc.org называет ту же дату и считает препарат первым одобренным химиотерапевтическим препаратом. Оба источника вторичны; документ FDA того дня и заявочное досье я не видел. Для какого рака препарат был одобрен, кто был заявителем и что содержало досье, в прочитанных мной источниках нет. Название Merck на этикетке относится к версии 2004 года; кто был заявителем в 1949 году, я не знаю, поэтому не пишу.
Предыстория была рассказана в предыдущие дни серии: опыты Гудмана и Гилмана на животных в Йеле и первый пациент (день 115), результаты, которые держали в секрете в 1940-х, и публикация 1946 года (день 120). Коротко напомним: по данным ДеВиты и Чу, первое исследование было проведено в 1943 году, результаты не публиковали до 1946 года из-за секретности вокруг горчичного газа, а ответы оказались «краткими и неполными». Статья в JAMA Гудмана, Уинтроуба, Дамешека, Гудмана, Гилмана и Макленнана (1946; 132(3): 126-132) охватывала болезнь Ходжкина, лимфосаркому, лейкоз и родственные заболевания.
Что измеряло одобрение?
Собственная историческая страница FDA так резюмирует Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметике, подписанный 25 июня 1938 года: впервые производители должны были показать, что препарат безопасен, прежде чем выводить его на рынок. Подавалась заявка; если FDA не действовало в установленный срок, заявка автоматически считалась одобренной. Требования доказывать эффективность в законе не было. Оно пришло в октябре 1962 года с поправками Кефовера-Харриса: фирмы теперь должны были представить «существенные доказательства» эффективности при предполагаемом применении, основанные на «адекватных и хорошо контролируемых исследованиях», а FDA должно было явно одобрить заявку. Те же поправки ввели и информированное согласие участников исследований; то есть нюрнбергский принцип, который мы обсуждали в день 121, вошёл в американское лекарственное право с опозданием на пятнадцать лет.
Отсюда я делаю вывод и говорю, что это вывод: правовым критерием 1949 года была безопасность; поэтому читать 15 марта 1949 года как дату того, что мы сегодня имеем в виду под «одобрением», то есть доказательства эффективности, было бы неверно. Я заключаю это из текста закона; внутрь досье 1949 года я не заглядывал, поэтому не знаю, что FDA проверяло в тот день. И «безопасный» здесь не значит «безвредный»: этикетка того же препарата полвека спустя описывает его как «крайне токсичный».
Три отдельных вопроса: безопасен ли, работает ли, для кого и насколько?
«Одобрение» это не один ответ на один вопрос. Первый вопрос о безопасности: есть ли неприемлемый вред при указанном применении? Второй вопрос об эффективности: действительно ли препарат работает и по каким доказательствам? Третий вопрос о месте: для каких пациентов, в какой очерёдности, рядом с какими альтернативами? Закон 1938 года опирается на первый, поправки 1962 года на второй; третий формируется намного позже решения об одобрении, клиническими рекомендациями и годами опыта.
Положение той же молекулы в 2013 году показывает разницу. Гель с мехлорэтамином (Valchlor) был одобрен в августе 2013 года для кожной Т-клеточной лимфомы типа грибовидного микоза стадий IA и IB у пациентов, уже получавших лечение, направленное на кожу. Основой заявки было рандомизированное, с ослеплением наблюдателя исследование на не меньшую эффективность (non-inferiority) с участием 260 пациентов в 13 центрах. Новый гель сравнивали с мазью мехлорэтамина, изготовленной в аптеке; на 12-м месяце подтверждённый ответ составил 60 процентов в группе геля и 48 процентов в группе сравнения (абсолютная разница 12 пунктов, относительная в 1,25 раза). Эта цифра не означает «мехлорэтамин работает у 60 процентов пациентов»: сравнивали два препарата мехлорэтамина, а не плацебо. И всё же сопоставление того, на чём препарат был одобрен в 2013 и в 1949 годах, показывает расстояние между ними.
Цена и пределы: короткий ответ, препарат, с которым трудно обращаться
Первое, длительность ответа. ДеВите приписывают слова, что азотистый иприт «работал, но очень недолго» (интервью Cancer History Project; передаю как концептуальное резюме). По ДеВите и Чу, эти краткие и неполные ответы привели к пессимизму 1950-х; даже те, кто разработал препарат, через какое-то время оказались среди самых резких критиков химиотерапии (Уильям Дамешек был одним из них). Статья MDedge, ссылаясь на Франко Муггиа из NYU, сообщает, что в те годы такие препараты были «в высокой степени экспериментальными» и применялись как «последнее средство».
Второе, собственная цена препарата. Этикетка указывает, что в опытах на животных препарат разъедающий, канцерогенный, мутагенный и тератогенный; угнетение костного мозга может быть тяжёлым и, по формулировке этикетки, при передозировке может угрожать жизни. Эти сведения из этикетки 2004 года; в какой мере они были известны в 1949 году, я не знаю. Меры защиты для персонала, готовящего препарат, напоминают, что он производное серного иприта, когда-то применявшегося как химическое оружие (The Hospitalist); этот горчичный газ проявился и в инциденте в порту Бари, о котором мы рассказывали в день 116, угнетением лимфоцитов и костного мозга.
Третье, «первый» из единственного источника. Фраза «первый одобренный противораковый препарат» опирается на два вторичных источника; я не проверял её в собственном перечне FDA. Поэтому я построил фразу как «в источниках называется первым».
Что осталось
- Линия алкилирующих препаратов: интерес распространился на хлорамбуцил, а затем на циклофосфамид (ДеВита и Чу)
- Сохраняющееся место мехлорэтамина при таких болезнях, как болезнь Ходжкина и грибовидный микоз
- Мысль о том, что «одобрен» и «доказан» это отдельные вопросы
Что отпало или было ограничено
- Предположение, что одобрение означало доказательство эффективности (до 1962 года не было правовым требованием)
- Представление о лечении одним препаратом, паллиативном и краткосрочном
- Чтение фразы «первое одобрение» как безусловного факта (вторичный источник, не проверено)
Одна молекула, два критерия. Ось охватывает 1936-2014 годы; отметки это десятилетние интервалы. Оранжевые блоки показывают пороги в лекарственном праве (1938: требование безопасности; 1962: требование эффективности), зелёные блоки показывают историю мехлорэтамина (одобрение 1949 года; одобрение геля 2013 года). Промежуточные даты (1943 первый пациент, 1946 публикация) в схему не включены, так как о них рассказывали в предыдущие дни.
Регистрация, доказательства и пациент
О том, как мехлорэтамин или эта дата одобрения отразились в Турции, я не нашёл проверенного источника; местную связь я не выдумываю. Могу написать общий вывод: то, что препарат зарегистрирован, само по себе не говорит, на каких доказательствах, в какой группе пациентов и в сравнении с какими альтернативами его оценивали; критерии регистрации меняются от страны к стране и от года к году. Поэтому для пациента или его близких вопрос «в сравнении с чем, у скольких пациентов, с каким результатом?» так же полезен, как «одобрен ли он?».
С 1938 года до сегодняшнего дня
Что подтверждено, что противоречит
- Дата одобрения: 15 марта 1949 года (MDedge; hemonc.org, «1949-03-15»). Оба источника вторичны; один может происходить из другого. Собственную запись FDA 1949 года или запись в Drugs@FDA я не видел.
- «Первый»: MDedge «первый химический агент, получивший одобрение FDA для лечения рака»; hemonc.org «первый одобренный химиотерапевтический препарат». В историческом перечне одобрений FDA не проверено; в тексте смягчено словами «в источниках называется».
- Показание и заявитель 1949 года: в прочитанных мной источниках отсутствуют. MDedge не говорит, для какого рака препарат одобрен. Перечень показаний на этикетке и название Merck относятся к версии 2004 года и для 1949 года не использовались.
- Дата первого пациента: MDedge «начало декабря 1942, Йель»; ДеВита и Чу «1943». Подробности и спор о дате в дне 115; здесь не важно, в схему не включено.
- Статья в JAMA: Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. JAMA 1946;132(3):126-132 (James Lind Library). Дата 21 сентября 1946 года взята из списка литературы The Hospitalist. Полный текст и число пациентов я не читал; не использовал.
- Закон 1938 года: подписан 25 июня 1938 года; производители впервые должны были показать безопасность; если FDA не действовало в установленный срок, заявка автоматически считалась одобренной (историческая страница FDA). Число дней на этой странице не указано; не писал. Вывод об отсутствии требования эффективности это заключение из описания закона.
- Поправки 1962 года: октябрь 1962; «существенные доказательства эффективности», «адекватные и хорошо контролируемые исследования», явное одобрение FDA, информированное согласие участников исследований (историческая страница FDA).
- Этикетка: hemonc.org указывает самую старую этикетку в Drugs@FDA как 9 февраля 2004 года. PDF, который я читал (Merck, архив FDA MedWatch), это этикетка 2004 года; строка об авторских правах 1985 и 1999, строка «issued» пуста. Сведения о токсичности и дозах из этого текста; как информация 1949 года не засчитываются.
- Слова Муггиа: в статье MDedge приписаны Франко Муггиа из NYU; переданы как концептуальное резюме. Слова ДеВиты «работал очень недолго» из интервью Cancer History Project; тоже концептуальное резюме.
- Valchlor: Новость датирована 26 августа 2013 года (Practical Dermatology); точного дня одобрения в ней нет, поэтому написано «август 2013». Ключевое исследование: 260 пациентов, 13 центров, рандомизированное, с ослеплением наблюдателя, на не меньшую эффективность; 60 процентов против 48 процентов (12-й месяц, подтверждённый ответ). В исследование включали пациентов IA-IIA стадий, одобренное показание это стадия IA-IB. Группа сравнения получала не плацебо, а аптечный препарат мехлорэтамина. Разницу в 12 пунктов и в 1,25 раза, выведенную из 60 и 48 процентов, я рассчитал сам.
- За пределами охвата: содержание досье 1949 года, сколько пациентов оценивали, какие данные смотрело FDA. В этом тексте на это ответить не удалось.
Долл, Хилл, Уайндер и курение (1950)
Кто первым показал связь между курением и раком лёгкого, каким методом и в какую дату? В тот же год этот вопрос задали несколько исследований, и каждое измеряло своё. Завтра я расскажу, какие из них можно считать «первыми» и по какому критерию, когда даты и источники будут проверены.
Примечание автора: Фраза «первый одобренный противораковый препарат» звучит как веха. Я хотел превратить её в вопрос: что одобрение гарантировало в том году? Часть ответа это вывод из текста закона, часть опирается на вторичные источники; само досье 1949 года я не видел. Я отделил это в блоке проверки фактов.
Источники и дополнительное чтение
- MDedge / The Hospitalist. First FDA-approved chemo agent turns 60 (mdedge.com/internalmedicine/article/15283/oncology/first-fda-approved-chemo-agent-turns-60).
- HemOnc.org. Mechlorethamine (Mustargen) (hemonc.org/wiki/Mechlorethamine_(Mustargen)).
- U.S. Food and Drug Administration. Promoting Safe and Effective Drugs for 100 Years (fda.gov/about-fda/histories-product-regulation/promoting-safe-effective-drugs-100-years).
- Merck & Co. MUSTARGEN (mechlorethamine HCl for injection), информация для назначения, 2004; копия из архива FDA MedWatch.
- Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. Nitrogen mustard therapy. JAMA 1946;132(3):126-132 (выходные данные из James Lind Library; полный текст не читал).
- DeVita VT Jr, Chu E. A history of cancer chemotherapy. Cancer Res 2008;68(21):8643-8653 (прочитана только начальная часть).
- Cancer History Project. Vince DeVita on the History of Chemotherapy (cancerhistoryproject.com).
- Practical Dermatology. FDA Approves Valchlor Gel for the Treatment of Stage IA and IB Mycosis Fungoides-Type CTCL, 26 августа 2013.
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Отдельно для этого текста не проверялась.)
Этот текст представляет день 124 серии «365 дней истории рака» и рассказывает об одобрении мехлорэтамина в 1949 году как об историческом событии. Это популярная история; не рекомендация по диагностике или лечению. По вопросам своего здоровья обращайтесь к врачу. Источники проверены; детали, опирающиеся только на вторичный источник, отмечены в заметках по проверке фактов.
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
