მექლორეტამინი: კიბოს პრეპარატის პირველი დამტკიცება და რას გარანტირებდა „დამტკიცება" 1949 წელს (1949)
ამ სტატიაში
მექლორეტამინი: კიბოს პრეპარატის პირველი დამტკიცება და რას გარანტირებდა „დამტკიცება" 1949 წელს (1949)
120-ე დღეს განვიხილეთ აზოტოვანი იპერიტის 1946 წლის პუბლიკაცია, 123-ე დღეს კი ის, საიდან მოდიოდა ლაბორატორიის ფული. დღეს ერთ თარიღს ვუყურებთ: 1949 წლის 15 მარტს. საინფორმაციო სტატიებში მექლორეტამინი (კომერციული სახელი Mustargen) ამ დღეს მოიხსენიება, როგორც პირველი ქიმიური პრეპარატი, რომელმაც კიბოს სამკურნალოდ საკვებისა და წამლების ადმინისტრაციის (FDA) ოფიციალური დამტკიცება მიიღო. მაგრამ რას გარანტირებდა „დამტკიცება" იმ წელს? პასუხი შეიძლება უფრო მოკრძალებული აღმოჩნდეს, ვიდრე ის, რაც დღეს გვახსენდება.
პრეპარატის წაკითხვა ეტიკეტიდან
ჩემს მაგიდაზე მექლორეტამინის ეტიკეტია. იგი 2004 წლისაა; hemonc.org იტყობინება, რომ Drugs@FDA-ში ნაპოვნი უძველესი ვერსია 2004 წლის 9 თებერვლით თარიღდება. ანუ ეს 1949 წლიდან ნახევარი საუკუნის შემდეგ დაწერილი ტექსტია და არა თავად 1949 წლისა. მაგრამ მაინც, ცოტა დოკუმენტი ამბობს პრეპარატის ბუნებას ასე პირდაპირ.
ეტიკეტი პრეპარატს „უკიდურესად ტოქსიკურად" აღწერს და ითხოვს, რომ მას კიბოს ქიმიოთერაპიაში გამოცდილი ექიმის მეთვალყურეობით აძლევდნენ. პრეპარატი „ძლიერი ვეზიკანტია": თუ ვენის გარეთ გაიჟონა, შეიძლება მოჰყვეს კანის მტკივნეული ანთება, გამაგრება და ქსოვილის დაკარგვა. გულისრევა და ღებინება დოზას ზღუდავს; ღებინება დოზიდან ერთი-სამი საათის შემდეგ იწყება. ლიმფოციტების რაოდენობა 24 საათში ეცემა, გრანულოციტების რაოდენობა მკვეთრად 6-8 დღეს მცირდება და ეს კლება ათი დღიდან სამ კვირამდე შეიძლება გაგრძელდეს. ერთი კურსის ჯამური დოზა სხეულის წონის კილოგრამზე 0,4 მგ-ით შემოიფარგლება. პრეპარატის მომზადებისას პერსონალს მოეთხოვება ბიოუსაფრთხოების კარადაში მუშაობა, ხელთათმანებით, სათვალითა და ხალათით. ეტიკეტზე ჩამოთვლილი ჩვენებები ყველა სიტყვით „პალიატიურად" იწყება: III-IV სტადიის ჰოჯკინის დაავადება, ლიმფოსარკომა, ქრონიკული ლეიკემიები, ჭეშმარიტი პოლიციტემია, სოკოვანი მიკოზი, ბრონქული კარცინომა და ღრუშიდა გამოყენება სითხის დაგროვებით მიმდინარე გავრცელებული კიბოს დროს.
ვინც ამ ეტიკეტს კითხულობს, ფრაზიდან „პირველი დამტკიცებული კიბოს პრეპარატი" განკურნების მოლოდინს არ ამოიღებს. და სწორადაც. 1949 წლის დამტკიცების გასაგებად ამ წლის სამართლებრივ ნიადაგს უნდა დავხედოთ.
ჩანაწერებში დარჩენილი პირველი დამტკიცება
MDedge-ში გამოქვეყნებული საინფორმაციო სტატია „First FDA-approved chemo agent turns 60" წერს, რომ 1949 წლის 15 მარტს მექლორეტამინი გახდა პირველი ქიმიური აგენტი, რომელმაც კიბოს სამკურნალოდ FDA-ს დამტკიცება მიიღო. hemonc.org იმავე თარიღს ასახელებს და პრეპარატს პირველ დამტკიცებულ ქიმიოთერაპიულ საშუალებად მოიხსენიებს. ორივე წყარო მეორეულია; FDA-ს იმ დღის დოკუმენტი და განაცხადის საქმე არ მინახავს. რომელი კიბოსთვის დამტკიცდა, ვინ იყო განმცხადებელი და რას შეიცავდა საქმე, ჩემ მიერ წაკითხულ წყაროებში არ არის. ეტიკეტზე მითითებული სახელი Merck 2004 წლის ვერსიას ეკუთვნის; 1949 წელს ვინ იყო განმცხადებელი, არ ვიცი, ამიტომ არ ვწერ.
წინაისტორია სერიის წინა დღეებში იყო მოთხრობილი: გუდმანისა და გილმანის ცხოველებზე ცდები იელში და პირველი პაციენტი (115-ე დღე), 1940-იან წლებში საიდუმლოდ შენახული შედეგები და 1946 წლის პუბლიკაცია (120-ე დღე). მოკლედ გავიხსენოთ: დევიტასა და ჩუს მიხედვით, პირველი კვლევა 1943 წელს ჩატარდა, შედეგები იპერიტის გაზის საიდუმლოების გამო 1946 წლამდე არ გამოქვეყნებულა, ხოლო პასუხები „მოკლე და არასრული" აღმოჩნდა. გუდმანის, უინტრობის, დამეშეკის, გუდმანის, გილმანისა და მაკლენანის JAMA-ს სტატია (1946; 132(3): 126-132) მოიცავდა ჰოჯკინის დაავადებას, ლიმფოსარკომას, ლეიკემიასა და მონათესავე დაავადებებს.
რას ზომავდა დამტკიცება?
FDA-ს საკუთარი ისტორიის გვერდი 1938 წლის 25 ივნისს ხელმოწერილ ფედერალურ კანონს საკვების, წამლებისა და კოსმეტიკის შესახებ ასე აჯამებს: პირველად მწარმოებლებს მოეთხოვათ, ბაზარზე გაშვებამდე ეჩვენებინათ, რომ პრეპარატი უსაფრთხოა. განაცხადი შეჰქონდათ; თუ FDA განსაზღვრულ ვადაში არაფერს გააკეთებდა, განაცხადი ავტომატურად დამტკიცებულად ითვლებოდა. კანონში ეფექტიანობის დამტკიცების მოთხოვნა არ იყო. ეს მოთხოვნა 1962 წლის ოქტომბერში კეფოვერ-ჰარისის შესწორებებმა მოიტანა: ფირმებს ახლა უნდა წარედგინათ ეფექტიანობის „არსებითი მტკიცებულება" გათვალისწინებული გამოყენებისთვის, დაფუძნებული „ადეკვატურ და კარგად კონტროლირებად კვლევებზე", ხოლო FDA-ს განაცხადი ცხადად უნდა დაემტკიცებინა. იმავე შესწორებებმა კვლევის მონაწილეთა ინფორმირებული თანხმობაც შემოიღო; ანუ ნიურნბერგის პრინციპი, რომელზეც 121-ე დღეს ვისაუბრეთ, ამერიკულ სამართალში თხუთმეტწლიანი დაგვიანებით შევიდა.
აქედან დასკვნას ვაკეთებ და ვამბობ, რომ ეს დასკვნაა: 1949 წლის სამართლებრივი კრიტერიუმი უსაფრთხოება იყო; ამიტომ 1949 წლის 15 მარტის წაკითხვა იმის თარიღად, რასაც დღეს „დამტკიცებაში" ვგულისხმობთ, ანუ ეფექტიანობის მტკიცებულებად, შეცდომა იქნებოდა. ამას კანონის ტექსტიდან ვასკვნი; 1949 წლის საქმის შიგთავსი არ მინახავს, ამიტომ არ ვიცი, FDA იმ დღეს რას ამოწმებდა. ხოლო „უსაფრთხო" აქ არ ნიშნავს „უვნებელს": იმავე პრეპარატის ეტიკეტი ნახევარი საუკუნის შემდეგ მას „უკიდურესად ტოქსიკურად" აღწერს.
სამი ცალკე კითხვა: უსაფრთხოა თუ არა, მუშაობს თუ არა, ვისთვის და რამდენად?
„დამტკიცება" ერთ კითხვაზე ერთი პასუხი არ არის. პირველია უსაფრთხოების კითხვა: არის თუ არა მითითებულ გამოყენებაში მიუღებელი ზიანი? მეორეა ეფექტიანობის კითხვა: მუშაობს თუ არა პრეპარატი ნამდვილად და რა მტკიცებულებით? მესამეა ადგილის კითხვა: რომელი პაციენტებისთვის, რა თანმიმდევრობით, რა ალტერნატივების გვერდით? 1938 წლის კანონი პირველს ეყრდნობა, 1962 წლის შესწორებები მეორეს; მესამე დამტკიცების გადაწყვეტილებიდან დიდი ხნის შემდეგ ყალიბდება კლინიკური გაიდლაინებითა და წლების გამოცდილებით.
იმავე მოლეკულის მდგომარეობა 2013 წელს განსხვავებას აჩვენებს. მექლორეტამინის გელი (Valchlor) 2013 წლის აგვისტოში დამტკიცდა IA და IB სტადიის სოკოვანი მიკოზის ტიპის კანის T-უჯრედოვანი ლიმფომა-ს სამკურნალოდ იმ პაციენტებში, რომლებსაც უკვე ჰქონდათ კანზე მიმართული თერაპია. განაცხადის საფუძველი იყო 13 ცენტრში 260 პაციენტზე ჩატარებული შემთხვევითი განაწილებით, დამკვირვებლისთვის ბრმა, არასრულფასოვნების (non-inferiority) კვლევა. ახალი გელი შედარდა აფთიაქში მომზადებულ მექლორეტამინის მალამოს; მე-12 თვეს დადასტურებული პასუხი გელის ჯგუფში 60 პროცენტი იყო, შედარების ჯგუფში 48 პროცენტი (12 პუნქტიანი აბსოლუტური და 1,25-ჯერადი ფარდობითი სხვაობა). ეს ციფრი არ ნიშნავს „მექლორეტამინი პაციენტების 60 პროცენტში მუშაობს": შედარდა მექლორეტამინის ორი პრეპარატი და არა პლაცებო. მაინც, ის, რის საფუძველზეც პრეპარატი 2013 და 1949 წელს დამტკიცდა, გვერდიგვერდ რომ დავდოთ, მათ შორის მანძილს აჩვენებს.
საფასური და საზღვრები: მოკლე პასუხი, პრეპარატი, რომელთანაც მუშაობა რთულია
პირველი, პასუხის ხანგრძლივობა. დევიტას მიეწერება სიტყვები, რომ აზოტოვანმა იპერიტმა „იმუშავა, მაგრამ ძალიან ცოტა ხნით" (Cancer History Project-ის ინტერვიუ; კონცეპტუალური შეჯამების სახით გადმოვცემ). დევიტასა და ჩუს მიხედვით, ამ მოკლე და არასრულმა პასუხებმა 1950-იანი წლების პესიმიზმი გამოიწვია; პრეპარატის შემქმნელებიც კი გარკვეული ხნის შემდეგ ქიმიოთერაპიის ყველაზე მკაცრ კრიტიკოსებს შორის აღმოჩნდნენ (უილიამ დამეშეკი ერთ-ერთი მათგანი იყო). MDedge-ის სტატია, NYU-ს ფრანკო მუგიაზე მითითებით, გადმოსცემს, რომ იმ წლებში ასეთი პრეპარატები „მაღალი ხარისხით ექსპერიმენტული" იყო და „უკანასკნელ საშუალებად" გამოიყენებოდა.
მეორე, თავად პრეპარატის საფასური. ეტიკეტი აღნიშნავს, რომ ცხოველებზე კვლევებში პრეპარატი კოროზიულია, კანცეროგენული, მუტაგენური და ტერატოგენული; ძვლის ტვინის დათრგუნვა შეიძლება მძიმე იყოს და, ეტიკეტის ფორმულირებით, დოზის გადაჭარბებამ სიცოცხლის საფრთხე შეიძლება შექმნას. ეს ინფორმაცია 2004 წლის ეტიკეტიდანაა; 1949 წელს რამდენად იყო ცნობილი, არ ვიცი. პრეპარატის მომმზადებელი პერსონალის დაცვის ზომები გვახსენებს, რომ პრეპარატი გოგირდოვანი იპერიტის წარმოებულია, რომელიც ოდესღაც ქიმიურ იარაღად გამოიყენებოდა (The Hospitalist); ეს იპერიტის გაზი 116-ე დღეს მოთხრობილ ბარის ნავსადგურის ინციდენტშიც გამოვლინდა ლიმფოციტებისა და ძვლის ტვინის დათრგუნვით.
მესამე, ერთწყაროიანი „პირველი". ფრაზა „პირველი დამტკიცებული კიბოს პრეპარატი" ორ მეორეულ წყაროს ეყრდნობა; FDA-ს საკუთარ სიაში არ გადამიმოწმებია. ამიტომ წინადადება ასე ავაგე: „წყაროებში პირველად მოიხსენიება".
რა დარჩა
- ალკილირებადი პრეპარატების შტო: ინტერესი გავრცელდა ქლორამბუცილზე, შემდეგ ციკლოფოსფამიდზე (დევიტა და ჩუ)
- მექლორეტამინის გაგრძელებული ადგილი ისეთ დაავადებებში, როგორიცაა ჰოჯკინის დაავადება და სოკოვანი მიკოზი
- აზრი, რომ „დამტკიცებული" და „დამტკიცებულად ცნობილი" ცალკე კითხვებია
რა დაეცა ან შეიზღუდა
- ვარაუდი, რომ დამტკიცება ეფექტიანობის მტკიცებულებას ნიშნავდა (1962 წლამდე სამართლებრივი მოთხოვნა არ იყო)
- ერთი პრეპარატით, პალიატიური, მოკლევადიანი მკურნალობის გაგება
- წინადადების „პირველი დამტკიცება" უპირობო ფაქტად წაკითხვა (მეორეული წყარო, გადაუმოწმებელი)
ერთი მოლეკულა, ორი კრიტერიუმი. ღერძი მოიცავს 1936-2014 წლებს; ნიშნულები ათწლიანი ინტერვალებია. ნარინჯისფერი ყუთები წამლის სამართლის ზღურბლებს აჩვენებს (1938: უსაფრთხოების მოთხოვნა; 1962: ეფექტიანობის მოთხოვნა), მწვანე ყუთები მექლორეტამინის ისტორიას (1949 წლის დამტკიცება; 2013 წლის გელის დამტკიცება). შუალედური თარიღები (1943 პირველი პაციენტი, 1946 პუბლიკაცია) სქემაზე არ არის, რადგან წინა დღეებში იყო მოთხრობილი.
ლიცენზია, მტკიცებულება და პაციენტი
იმაზე, თუ როგორ აისახა მექლორეტამინი ან დამტკიცების ეს თარიღი თურქეთში, გადამოწმებული წყარო ვერ ვიპოვე; ადგილობრივ კავშირს არ ვიგონებ. შემიძლია ზოგადი დასკვნა დავწერო: ის, რომ პრეპარატი ლიცენზირებულია, თავისთავად არ ამბობს, რა მტკიცებულებით, პაციენტთა რომელ ჯგუფში და რა ალტერნატივების წინააღმდეგ შეფასდა; ლიცენზირების კრიტერიუმები ქვეყნიდან ქვეყანაში და წლიდან წლამდე იცვლება. ამიტომ პაციენტისთვის ან მისი ახლობლისთვის კითხვა „რისი წინააღმდეგ, რამდენ პაციენტში, რა შედეგით?" ისევე სასარგებლოა, როგორც „დამტკიცებულია თუ არა?".
1938 წლიდან დღემდე
რა დადასტურდა, რა ეწინააღმდეგება
- დამტკიცების თარიღი: 1949 წლის 15 მარტი (MDedge; hemonc.org, „1949-03-15"). ორივე მეორეულია; ერთი მეორისგან შეიძლება მომდინარეობდეს. FDA-ს 1949 წლის საკუთარი ჩანაწერი ან Drugs@FDA-ს ჩანაწერი არ მინახავს.
- „პირველი": MDedge „კიბოს სამკურნალოდ FDA-ს დამტკიცების მიმღები პირველი ქიმიური აგენტი"; hemonc.org „პირველი დამტკიცებული ქიმიოთერაპიული პრეპარატი". FDA-ს ისტორიულ სიაში გადაუმოწმებელია; ტექსტში „წყაროებში მოიხსენიება" ფორმულირებით დაცულია.
- 1949 წლის ჩვენება და განმცხადებელი: ჩემ მიერ წაკითხულ წყაროებში არ არის. MDedge არ ამბობს, რომელი კიბოსთვის დამტკიცდა. ეტიკეტზე მითითებული ჩვენებების სია და სახელი Merck 2004 წლის ვერსიას ეკუთვნის და 1949 წლისთვის არ გამოვიყენე.
- პირველი პაციენტის თარიღი: MDedge „1942 წლის დეკემბრის დასაწყისი, იელი"; დევიტა და ჩუ „1943". დეტალები და თარიღის დავა 115-ე დღეშია; აქ არსებითი არ არის, სქემაზე არ დამიტანია.
- JAMA-ს სტატია: Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. JAMA 1946;132(3):126-132 (James Lind Library). 1946 წლის 21 სექტემბრის თარიღი The Hospitalist-ის ლიტერატურის სიიდანაა. სრული ტექსტი და პაციენტთა რაოდენობა არ წამიკითხავს; არ გამოვიყენე.
- 1938 წლის კანონი: ხელმოწერილია 1938 წლის 25 ივნისს; მწარმოებლებს პირველად მოეთხოვათ უსაფრთხოების ჩვენება; თუ FDA განსაზღვრულ ვადაში არაფერს გააკეთებდა, განაცხადი ავტომატურად დამტკიცებულად ითვლებოდა (FDA-ს ისტორიის გვერდი). დღეების რაოდენობა იმ გვერდზე არ არის; არ დამიწერია. დასკვნა, რომ ეფექტიანობის მოთხოვნა არ არსებობდა, კანონის აღწერიდან გამოყვანილი ვარაუდია.
- 1962 წლის შესწორებები: 1962 წლის ოქტომბერი; „ეფექტიანობის არსებითი მტკიცებულება", „ადეკვატური და კარგად კონტროლირებადი კვლევები", FDA-ს ცხადი დამტკიცება, კვლევის სუბიექტების ინფორმირებული თანხმობა (FDA-ს ისტორიის გვერდი).
- ეტიკეტი: hemonc.org Drugs@FDA-ში უძველეს ეტიკეტს 2004 წლის 9 თებერვლით ასახელებს. ჩემ მიერ წაკითხული PDF (Merck, FDA MedWatch-ის არქივი) 2004 წლის ეტიკეტია; საავტორო უფლების სტრიქონი 1985 და 1999-ია, „issued" სტრიქონი ცარიელია. ტოქსიკურობისა და დოზის ინფორმაცია ამ ტექსტიდანაა; 1949 წლის ინფორმაციად არ ითვლება.
- მუგიას სიტყვები: MDedge-ის სტატიაში NYU-ს ფრანკო მუგიას მიეწერება; კონცეპტუალური შეჯამების სახით არის გადმოცემული. დევიტას „ძალიან ცოტა ხნით იმუშავა" Cancer History Project-ის ინტერვიუდანაა; კვლავ კონცეპტუალური შეჯამება.
- Valchlor: ახალი ამბავი დათარიღებულია 2013 წლის 26 აგვისტოთი (Practical Dermatology); დამტკიცების ზუსტი დღე მასში არ არის, ამიტომ დაწერილია „2013 წლის აგვისტო". ძირითადი კვლევა: 260 პაციენტი, 13 ცენტრი, შემთხვევითი განაწილებით, დამკვირვებლისთვის ბრმა, არასრულფასოვნება; 60 პროცენტი 48 პროცენტის წინააღმდეგ (მე-12 თვე, დადასტურებული პასუხი). კვლევაში IA-IIA სტადიის პაციენტები შეიყვანეს, დამტკიცებული ჩვენება IA-IB სტადიაა. შედარების ჯგუფი პლაცებო კი არა, აფთიაქში მომზადებული მექლორეტამინი იყო. 60 და 48 პროცენტიდან გამოყვანილი 12 პუნქტიანი და 1,25-ჯერადი სხვაობა ჩემ მიერაა გამოთვლილი.
- ფარგლებს გარეთ: 1949 წლის საქმის შიგთავსი, რამდენი პაციენტი შეისწავლეს, რომელ მონაცემებს უყურებდა FDA. ამ ტექსტში ამაზე პასუხი ვერ გაიცა.
დოლი, ჰილი, უაინდერი და მოწევა (1950)
ვინ აჩვენა პირველმა კავშირი მოწევასა და ფილტვის კიბოს შორის, რა მეთოდით და რა თარიღში? იმავე წელს ერთზე მეტმა კვლევამ დასვა ეს კითხვა და თითოეულმა სხვადასხვა რამ გაზომა. ხვალ მოგიყვებით, რომელი მათგანი შეიძლება ჩაითვალოს „პირველად" და რა კრიტერიუმით, როცა თარიღები და წყაროები გადამოწმდება.
ავტორის შენიშვნა: წინადადება „პირველი დამტკიცებული კიბოს პრეპარატი" ეტაპის ნიშნულივით ჟღერს. მინდოდა კითხვად გადამექცია: რას გარანტირებდა დამტკიცება იმ წელს? პასუხის ერთი ნაწილი კანონის ტექსტიდან გამოყვანილი დასკვნაა, ნაწილი მეორეულ წყაროებს ეყრდნობა; 1949 წლის საქმე თავად არ მინახავს. ეს fact-check ყუთში გავმიჯნე.
წყაროები და დამატებითი საკითხავი
- MDedge / The Hospitalist. First FDA-approved chemo agent turns 60 (mdedge.com/internalmedicine/article/15283/oncology/first-fda-approved-chemo-agent-turns-60).
- HemOnc.org. Mechlorethamine (Mustargen) (hemonc.org/wiki/Mechlorethamine_(Mustargen)).
- U.S. Food and Drug Administration. Promoting Safe and Effective Drugs for 100 Years (fda.gov/about-fda/histories-product-regulation/promoting-safe-effective-drugs-100-years).
- Merck & Co. MUSTARGEN (mechlorethamine HCl for injection), დანიშვნის ინსტრუქცია, 2004; FDA MedWatch-ის არქივის ასლი.
- Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. Nitrogen mustard therapy. JAMA 1946;132(3):126-132 (მონაცემები James Lind Library-დან; სრული ტექსტი არ წაკითხულა).
- DeVita VT Jr, Chu E. A history of cancer chemotherapy. Cancer Res 2008;68(21):8643-8653 (წაკითხულია მხოლოდ საწყისი ნაწილი).
- Cancer History Project. Vince DeVita on the History of Chemotherapy (cancerhistoryproject.com).
- Practical Dermatology. FDA Approves Valchlor Gel for the Treatment of Stage IA and IB Mycosis Fungoides-Type CTCL, 2013 წლის 26 აგვისტო.
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (ამ ტექსტისთვის ცალკე არ გადამოწმებულა.)
ეს ტექსტი სერიის „კიბოს ისტორია 365 დღეში" 124-ე დღეა და მექლორეტამინის 1949 წლის დამტკიცებას ისტორიულ მოვლენად გვიყვება. ეს პოპულარული ისტორიაა; არ წარმოადგენს დიაგნოსტიკურ ან სამკურნალო რეკომენდაციას. თქვენი ჯანმრთელობის შესახებ გადაწყვეტილებებისთვის მიმართეთ ექიმს. წყაროები გადამოწმებულია; დეტალები, რომლებიც მხოლოდ მეორეულ წყაროს ეყრდნობა, fact-check შენიშვნებშია მონიშნული.
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
