Mekloretamin: Kanser İlacına Verilen İlk Onay ve 1949'da Neyi Güvence Ettiği (1949)
Bu Makalede
Mekloretamin: Kanser İlacına Verilen İlk Onay ve 1949'da Neyi Güvence Ettiği (1949)
120. günde azotlu hardalın 1946'daki yayınını, 123. günde bir laboratuvarın parasının nereden geldiğini konuştuk. Bugün bir tarihe bakıyoruz: 15 Mart 1949. Haber yazılarında mekloretamin (ticari adı Mustargen) bu tarihte kanser tedavisi için resmî onay alan ilk kimyasal ilaç olarak anılır. Ama "onay" o yıl neyi güvence ediyordu? Bu sorunun cevabı, bugün aklımıza gelen cevaptan daha mütevazı olabilir.
Bir ilacı etiketinden okumak
Masamda mekloretaminin bir etiketi var. Tarihi 2004; hemonc.org, Drugs@FDA'da bulunan en eski sürümün 9 Şubat 2004 tarihli olduğunu bildiriyor. Yani bu, 1949'un değil, yarım yüzyıl sonrasının metni. Yine de ilacın doğasını bu kadar açık söyleyen bir belge az bulunur.
Etiket ilacı "son derece toksik" diye tanımlar ve kanser kemoterapisinde deneyimli bir hekimin gözetiminde verilmesini ister. İlaç "güçlü bir vezikan"dır: damar dışına sızarsa deride ağrılı iltihap, sertleşme ve doku kaybı görülebilir. Bulantı ve kusma doz sınırlayıcıdır; kusma dozdan bir ila üç saat sonra başlar. Lenfosit sayısı 24 saat içinde düşer, granülosit sayısı 6-8. günlerde belirgin biçimde azalır ve bu düşüş on günden üç haftaya sürebilir. Bir kürün toplam dozu vücut ağırlığının kilogramı başına 0,4 mg ile sınırlıdır. Hazırlayan personelin biyogüvenlik kabininde, eldiven, gözlük ve önlükle çalışması istenir. Etiketteki endikasyonlar hep "palyatif" sözcüğüyle başlar: evre III-IV Hodgkin hastalığı, lenfosarkom, kronik lösemiler, polisitemia vera, mikozis fungoides, bronşiyal karsinom ve sıvı birikimiyle seyreden yaygın kanserlerde boşluk içi uygulama.
Bu etiketi okuyan biri, "ilk onaylanan kanser ilacı" ifadesinden bir çare beklentisi çıkarmaz. Çıkarmaması da doğrudur. 1949'un onayını anlamak için o yılın hukuki zeminine bakmak gerekiyor.
Kayıtlara geçen ilk onay
MDedge'de yayımlanan "ilk FDA onaylı kemoterapi ilacı 60 yaşında" başlıklı haber yazısı, mekloretaminin 15 Mart 1949'da kanser tedavisi için FDA onayı alan ilk kimyasal ajan olduğunu yazar. hemonc.org da aynı tarihi verir ve ilacı onaylanmış ilk kemoterapi ilacı olarak anar. İki kaynak da ikincil; FDA'nın o günkü belgesini ya da başvuru dosyasını görmedim. Hangi kanser için onaylandığı, başvuranın kim olduğu ve dosyanın ne içerdiği, okuduğum kaynaklarda yok. Etiketteki Merck adı 2004 sürümüne aittir; 1949'daki başvuranı bilmiyorum, bu yüzden yazmıyorum.
Arka plan, serinin önceki günlerinde anlatıldı: Yale'de Goodman ve Gilman'ın hayvan deneyleri ve ilk hasta (115. gün), 1940'larda gizli tutulan sonuçlar ve 1946'daki yayın (120. gün). Kısaca hatırlayalım: DeVita ve Chu'ya göre ilk çalışma 1943'te yapıldı, sonuçlar hardal gazı gizliliği yüzünden 1946'ya kadar yayımlanmadı ve yanıtlar "kısa ve eksik" çıktı. Goodman, Wintrobe, Dameshek, Goodman, Gilman ve McLennan'ın JAMA'daki yazısı (1946; 132(3): 126-132) Hodgkin hastalığı, lenfosarkom, lösemi ve ilişkili hastalıkları kapsıyordu.
Onay neyi ölçüyordu?
FDA'nın kendi tarih sayfası, 25 Haziran 1938'de imzalanan Federal Gıda, İlaç ve Kozmetik Yasası'nı şöyle özetler: üreticilerden ilk kez, bir ilacı piyasaya sürmeden önce güvenli olduğunu göstermeleri istenmiştir. Başvuru yapılır; FDA belirli bir süre içinde işlem yapmazsa başvuru kendiliğinden onaylanmış sayılırdı. Etkinliğin kanıtlanması şartı o yasada yoktu. Bu şart, Ekim 1962'de Kefauver-Harris Düzeltmeleri'yle geldi: firmalar artık ilacın amaçlanan kullanımı için "yeterli ve iyi kontrollü çalışmalara" dayanan "esaslı kanıt" sunmak zorundaydı ve FDA'nın başvuruyu açıkça onaylaması gerekiyordu. Aynı düzeltmeler, çalışmalara katılanlardan bilgilendirilmiş onam alınmasını da getirdi; yani 121. günde konuştuğumuz Nürnberg ilkesi, Amerikan ilaç hukukuna on beş yıl gecikmeyle girdi.
Buradan bir çıkarım yapıyorum ve çıkarım olduğunu belirtiyorum: 1949'un yasal ölçütü güvenlikti; bu yüzden 15 Mart 1949'u, bugün "onay" sözcüğüyle kastettiğimiz etkinlik kanıtının tarihi olarak okumak yanlış olur. Bunu yasanın metninden çıkarıyorum; 1949 dosyasının içini görmedim, dolayısıyla FDA'nın o gün neleri incelediğini bilmiyorum. "Güvenli" sözcüğü de burada "zararsız" demek değil; aynı ilacın yarım yüzyıl sonraki etiketi onu "son derece toksik" diye tanımlıyor.
Üç ayrı soru: güvenli mi, işe yarıyor mu, kime ne kadar?
"Onay" tek bir soruya verilmiş tek bir cevap değildir. Birincisi güvenlik sorusudur: belirtilen kullanımda kabul edilemez bir zarar var mı? İkincisi etkinlik sorusudur: ilaç gerçekten işe yarıyor mu, hangi kanıtla? Üçüncüsü yerleşme sorusudur: hangi hastalara, hangi sırayla, hangi alternatiflerin yanında? 1938 yasası ilk soruya, 1962 düzeltmeleri ikinciye dayanır; üçüncüsü onay kararından çok sonra, klinik rehberlerle ve yıllarca süren deneyimle şekillenir.
Aynı molekülün 2013'teki durumu farkı gösteriyor. Mekloretamin jeli (Valchlor), Ağustos 2013'te, önceden cilde yönelik tedavi görmüş hastalarda evre IA ve IB mikozis fungoides tipi kutanöz T hücreli lenfoma için onaylandı. Başvurunun dayanağı, 13 merkezde 260 hastayla yapılan, rastgele atamalı, gözlemcinin kör olduğu bir "aşağı olmama" (non-inferiority) çalışmasıydı. Yeni jel, eczanede hazırlanan mekloretamin merhemiyle karşılaştırıldı; 12. ayda doğrulanmış yanıt jelde yüzde 60, karşılaştırma kolunda yüzde 48 bulundu (12 puanlık mutlak, 1,25 kat göreli fark). Bu rakam "mekloretamin yüzde 60 hastada işe yarar" demek değildir: iki mekloretamin hazırlığı karşılaştırıldı, plasebo ile değil. Yine de bir ilacın 2013'te ve 1949'da ne ölçülerek onaylandığını yan yana koymak, aradaki mesafeyi gösterir.
Bedel ve sınırlılık: kısa süren yanıt, taşıması zor bir ilaç
Birincisi, yanıtın süresi. DeVita, azotlu hardalın "işe yaradı ama çok kısa sürdü" dediğini aktarır (Cancer History Project'teki söyleşi, kavramsal özet olarak aktarıyorum). DeVita ve Chu'ya göre bu kısa ve eksik yanıtlar 1950'lerdeki kötümserliğe yol açtı; ilacı geliştirenler bile bir süre sonra kemoterapinin sert eleştirmenleri arasına girdi (William Dameshek bunlardan biriydi). MDedge'deki yazı, NYU'dan Franco Muggia'ya atfen, bu ilaçların o yıllarda "yüksek derecede deneysel" olduğunu ve "son çare" olarak kullanıldığını aktarır.
İkincisi, ilacın kendi bedeli. Etiket, hayvan çalışmalarında ilacın aşındırıcı, kanserojen, mutajen ve teratojen olduğunu belirtir; kemik iliği baskılanması ağır olabilir ve etiketin ifadesiyle ölçüsüz dozda yaşamı tehdit edebilir. Bu bilgiler 2004 etiketindendir; bunların 1949'da hangi ölçüde bilindiğini bilmiyorum. Hazırlayan personelin korunma önlemleri, ilacın bir zamanlar kimyasal silah olarak kullanılan kükürt hardalının türevi olduğunu hatırlatır (The Hospitalist); o hardal gazı, 116. günde anlattığımız Bari limanı olayında da lenfosit ve kemik iliği baskılanmasıyla ortaya çıkmıştı.
Üçüncüsü, tek kaynaklı bir "ilk". "İlk onaylanan kanser ilacı" ifadesi iki ikincil kaynağa dayanıyor; ben bunu FDA'nın kendi kayıt listesinde doğrulamadım. Cümleyi bu yüzden "kaynaklarda ilk olarak anılır" diye kurdum.
Kalan
- Alkilleyici ilaç soyu: ilgi, klorambusile ve ardından siklofosfamide uzandı (DeVita ve Chu)
- Hodgkin hastalığı ve mikozis fungoides gibi hastalıklarda mekloretaminin süren yeri
- Bir ilacın "onaylı" olmasıyla "kanıtlanmış" olmasının ayrı sorular olduğu fikri
Düşen ya da sınırlanan
- Onayın etkinlik kanıtı anlamına geldiği varsayımı (1962'ye kadar yasal şart değildi)
- Tek başına verilen, palyatif amaçlı, kısa süreli tedavi anlayışı
- "İlk onay" cümlesinin kayıtsız şartsız bir gerçek olarak okunması (ikincil kaynak, doğrulanmadı)
Aynı molekül, iki ölçüt. Eksen 1936-2014 arasını gösterir; çentikler on yıllık aralıklardır. Turuncu kutular ilaç hukukundaki eşikleri (1938: güvenlik şartı; 1962: etkinlik şartı), yeşil kutular mekloretaminin tarihini (1949 onayı; 2013 jel onayı) gösterir. Ara tarihler (1943 ilk hasta, 1946 yayın) önceki günlerde anlatıldığı için şemaya konmadı.
Ruhsat, kanıt ve hasta
Mekloretaminin ya da bu onay tarihinin Türkiye'deki yansıması konusunda doğrulanmış bir kaynak bulamadım; yerel bir bağ uydurmuyorum. Genel bir çıkarım yazabilirim: bir ilacın ruhsatlı olması, o ilacın hangi kanıtla, hangi hasta grubunda ve hangi alternatiflere karşı değerlendirildiğini kendiliğinden söylemez; ruhsat ölçütleri ülkeden ülkeye ve yıldan yıla değişir. Bu yüzden hasta ya da yakını için işe yarayan soru "onaylı mı?" kadar "neye karşı, kaç hastada, hangi sonuçla?" sorusudur.
1938'den bugüne
Neyin teyit edildiği, neyin çeliştiği
- Onay tarihi: 15 Mart 1949 (MDedge; hemonc.org, "1949-03-15"). İkisi de ikincil; biri diğerinden türemiş olabilir. FDA'nın kendi 1949 kaydını ya da Drugs@FDA girdisini görmedim.
- "İlk": MDedge "kanser tedavisi için FDA onayı alan ilk kimyasal ajan"; hemonc.org "onaylanmış ilk kemoterapi ilacı". FDA'nın tarihî onay listesinde doğrulanmadı; metinde "kaynaklarda anılır" diye hedge'lendi.
- 1949 endikasyonu ve başvuran: okuduğum kaynaklarda yok. MDedge hangi kanser için onaylandığını belirtmiyor. Etiketteki endikasyon listesi ve Merck adı 2004 sürümüne aittir, 1949 için kullanılmadı.
- İlk hasta tarihi: MDedge "Aralık 1942 başı, Yale"; DeVita ve Chu "1943". Ayrıntı ve tarih tartışması 115. günde; bu yazıda önemli değil, şemaya konmadı.
- JAMA yazısı: Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. JAMA 1946;132(3):126-132 (James Lind Library). 21 Eylül 1946 tarihi The Hospitalist'in kaynak listesinden. Tam metni ve hasta sayısını okumadım; yazıya almadım.
- 1938 yasası: 25 Haziran 1938'de imzalandı; üreticilerin ilk kez güvenliği göstermesi istendi; FDA belirli sürede işlem yapmazsa başvuru kendiliğinden onaylanırdı (FDA tarih sayfası). Sürenin kaç gün olduğu o sayfada yok; yazmadım. Etkinlik şartı olmadığı sonucu yasanın tarif edilişinden çıkarımdır.
- 1962 düzeltmeleri: Ekim 1962; "esaslı etkinlik kanıtı", "yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar", FDA'nın açık onayı, çalışma deneklerinden bilgilendirilmiş onam (FDA tarih sayfası).
- Etiket: hemonc.org, Drugs@FDA'da bulunan en eski etiketi 9 Şubat 2004 olarak veriyor. Okuduğum PDF (Merck, FDA MedWatch arşivi) 2004 tarihli bir etiket; telif satırı 1985 ve 1999, "issued" satırı boş. Toksisite ve doz bilgileri bu metinden; 1949 bilgisi sayılmaz.
- Muggia sözü: MDedge yazısında NYU'dan Franco Muggia'ya atfedilir; kavramsal özet olarak aktarıldı. DeVita'nın "çok kısa sürdü" sözü Cancer History Project'teki söyleşiden; yine kavramsal özet.
- Valchlor: Haber 26 Ağustos 2013 tarihli (Practical Dermatology); tam onay günü haberde yok, "Ağustos 2013" yazıldı. Pivotal çalışma: 260 hasta, 13 merkez, rastgele atamalı, gözlemci-kör, aşağı olmama; yüzde 60'a karşı yüzde 48 (12. ay, doğrulanmış yanıt). Çalışmaya evre IA-IIA hastalar alındı, onaylanan endikasyon evre IA-IB. Karşılaştırma kolu plasebo değil, eczane hazırlığı mekloretamin. Yüzde 60 ve 48'den çıkardığım 12 puan ve 1,25 kat farkı kendim hesapladım.
- Kapsam dışı: 1949 dosyasının içeriği, kaç hastanın incelendiği, FDA'nın hangi veriye baktığı. Bu yazıda yanıtlanamadı.
Doll, Hill, Wynder ve Sigara (1950)
Sigara ile akciğer kanseri arasındaki bağı ilk kim, hangi yöntemle ve hangi tarihte gösterdi? Aynı yıl birden fazla çalışma bu soruyu sordu ve her biri farklı bir şeyi ölçtü. Yarın hangilerinin hangi ölçütle "ilk" sayılabileceğini, tarihler ve kaynaklar doğrulandıktan sonra anlatacağım.
Yazarın notu: "İlk onaylanan kanser ilacı" cümlesi kulağa bir kilometre taşı gibi gelir. Ben onu bir soruya çevirmek istedim: o yıl onay neyi güvence ediyordu? Cevabın bir kısmı yasanın metninden çıkarım, bir kısmı ikincil kaynaklara dayanıyor; 1949'un kendi dosyasını görmedim. Bunu fact-check kutusunda ayırdım.
Kaynaklar ve İleri Okuma
- MDedge / The Hospitalist. First FDA-approved chemo agent turns 60 (mdedge.com/internalmedicine/article/15283/oncology/first-fda-approved-chemo-agent-turns-60).
- HemOnc.org. Mechlorethamine (Mustargen) (hemonc.org/wiki/Mechlorethamine_(Mustargen)).
- U.S. Food and Drug Administration. Promoting Safe and Effective Drugs for 100 Years (fda.gov/about-fda/histories-product-regulation/promoting-safe-effective-drugs-100-years).
- Merck & Co. MUSTARGEN (mechlorethamine HCl for injection), prescribing information, 2004; FDA MedWatch arşiv kopyası.
- Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. Nitrogen mustard therapy. JAMA 1946;132(3):126-132 (künye James Lind Library'den; tam metni okunmadı).
- DeVita VT Jr, Chu E. A history of cancer chemotherapy. Cancer Res 2008;68(21):8643-8653 (yalnızca açılış kısmı okundu).
- Cancer History Project. Vince DeVita on the History of Chemotherapy (cancerhistoryproject.com).
- Practical Dermatology. FDA Approves Valchlor Gel for the Treatment of Stage IA and IB Mycosis Fungoides-Type CTCL, 26 Ağustos 2013.
- Mukherjee S. İmparatorluğun Kralı / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Bu yazı için ayrıca doğrulanmadı.)
Bu yazı "365 Günde Kanser Tarihi" serisinin 124. günüdür ve mekloretaminin 1949 onayını tarihî bir olay olarak anlatır. Tarihî-popüler içeriktir; tanı ya da tedavi önerisi değildir. Sağlığınızla ilgili kararlar için hekiminize danışın. Kaynaklar doğrulanmıştır; yalnızca ikincil kaynağa dayanan ayrıntılar fact-check notlarında belirtilmiştir.
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.
