ريبريتينيب ينال موافقة FDA للورم السدوي المعدي المعوي المتقدم (GİST)

في 15 مايو 2020، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على ريبريتينيب (Qinlock, Deciphera Pharmaceuticals, LLC.) على هيئة أقراص للبالغين ذوي الورم السدوي المعدي المعوي المتقدم (GİST)، الذين تلقوا سابقًا 3 مثبطات كيناز أو أكثر، منها إيماتينيب.

ما الورم السدوي المعدي المعوي (GİST)، وكيف يُعالج؟

مع أن الأورام السدوية المعدية المعوية (GİST) نادرة، فهي من أشيع السرطانات الميزنكيمية بمعدل عالمي سنوي 10-15 حالة لكل مليون. وتنشأ GİST من خلايا كاجال الخلالية، أساسًا في السبيل المعدي المعوي، وتوجد أغلبها في المعدة (60%).

توضح الصورة أدناه الأعضاء التي تظهر فيها الأورام السدوية المعدية المعوية ونسب توزعها في الجسم.

دراسة INVICTUS التي أتاحت موافقة FDA على ريبريتينيب

قُيّمت فعالية ريبريتينيب في INVICTUS، وهي دراسة دولية متعددة المراكز عشوائية (2:1) مزدوجة التعمية مضبوطة بدواء وهمي، شملت 129 مريضًا بـGİST سبق علاجهم بإيماتينيب وسونيتينيب وريغورافينيب.

تلقى المرضى ريبريتينيب 150 mg بجرعة 150 mg أو دواءً وهميًا فمويًا مرة يوميًا حتى تقدم المرض أو سمية غير مقبولة. وسُمح للمعينين عشوائيًا للدواء الوهمي بالانتقال إلى العلاج عند تقدم المرض.

كان مقياس الفعالية الرئيسي البقاء دون تقدم المرض (PFS). وشملت مقاييس الفعالية الإضافية معدل الاستجابة الإجمالية والبقاء الإجمالي.

النتائج

• أظهرت الدراسة تحسنًا ذا دلالة إحصائية في PFS لدى ذراع ريبريتينيب مقارنة بالدواء الوهمي (HR 0.15؛ 95% CI: 0.09, 0.25؛ p <0.0001).
• بلغ وسيط PFS مع ريبريتينيب 6,3 أشهر (95% CI: 4,6, 6,9)، مقابل 1,0 شهر مع الدواء الوهمي (95% CI: 0,9, 1,7).
• كان معدل الاستجابة الموضوعية 9% في ذراع ريبريتينيب (95% CI: 4.2, 18)، مقابل 0% مع الدواء الوهمي (95% CI: 0, 8)، لكن الفرق لم يكن ذا دلالة إحصائية.
• بلغ وسيط البقاء الإجمالي في ذراع ريبريتينيب 15,1 شهرًا (95% CI: 0,21, 0,62)، مقابل 6,6 أشهر في ذراع الدواء الوهمي (95% CI: 4,1, 11,6).

ما آلية عمل ريبريتينيب؟

تؤدي كينازات البروتين أدوارًا مهمة في الوظائف الخلوية، وقد يفضي اختلالها إلى التسرطن. ويثبط ريبريتينيب كينازات بروتينية، منها النمطان الطبيعي والمتحور لمستقبل عامل النمو المشتق من الصفيحات A (PDGFRA)، وKIT المسبب لمعظم الأورام السدوية المعدية المعوية (GIST). وثبت مخبريًا أن ريبريتينيب يثبط جينات PDGFRB وBRAF وVEGF وTIE2.

يرتبط ريبريتينيب بالمستقبلات المتعلقة بطفرات إكسونات 9, 11, 13, 14, 17 و18 في KIT، وإكسونات 12, 14 و18 في PDGFRA. ويرتبط «جيب المفتاح» في كيناز البروتين عادة بحلقة التنشيط ويعمل كمفتاح تشغيل وإيقاف للكيناز. ولريبريتينيب آلية مزدوجة فريدة ترتبط بجيب المفتاح وحلقة التنشيط معًا، فتعطل الكيناز وقدرته على إحداث نمو خلوي غير منضبط.

أشيع ما يرافق ريبريتينيب (≥% 20) من الآثار الجانبية هو تساقط الشعر والتعب والغثيان وألم البطن والإمساك والألم العضلي والإسهال ونقص الشهية وخلل الحس الاحمراري الراحي الأخمصي والقيء. ومن مخاطره المهمة الأخرى خباثات جلدية أولية جديدة وارتفاع ضغط الدم واضطراب وظيفة القلب.

يُوصى لريبريتينيب باستخدام جرعة 150 mg فمويًا مرة يوميًا، مع الطعام أو دونه.