Рипретиниб получил одобрение FDA при распространённой гастроинтестинальной стромальной опухоли (GIST)

15 мая 2020 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США одобрило таблетированный препарат рипретиниб (Qinlock, Deciphera Pharmaceuticals, LLC.) для взрослых с распространённой гастроинтестинальной стромальной опухолью (GIST), ранее получавших 3 или более ингибитора киназ, включая иматиниб.

Что такое гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST) и как её лечат?

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST), хотя и относятся к редким опухолям, являются одними из самых распространённых мезенхимальных злокачественных опухолей: их ежегодная частота в мире — 10-15 случаев на миллион. GIST возникают из интерстициальных клеток Кахаля преимущественно в желудочно-кишечном тракте, большинство — в желудке (60%).

Ниже показано, в каких органах и с какой частотой встречаются гастроинтестинальные стромальные опухоли.

Исследование INVICTUS, на основании которого рипретиниб получил одобрение FDA

Эффективность рипретиниба оценивалась в INVICTUS — международном многоцентровом рандомизированном (2:1) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 129 пациентов с GIST, ранее получавших иматиниб, сунитиниб и регорафениб.

Пациенты получали перорально рипретиниб 150 mg в дозе 150 mg или плацебо один раз в день до прогрессирования заболевания либо неприемлемой токсичности. Пациентам, рандомизированным на плацебо, при прогрессировании разрешался переход на другой препарат.

Основной показатель эффективности был определён как выживаемость без прогрессирования (PFS). Дополнительные показатели включали общую частоту ответа и общую выживаемость.

Результаты

• Исследование показало статистически значимое улучшение PFS у пациентов группы рипретиниба по сравнению с группой плацебо (HR 0,15;95% CI: 0,09, 0,25; p <0.0001).
• Медиана PFS составила 6,3 месяца для рипретиниба (95% CI: 4,6, 6,9) и 1,0 месяца для плацебо (95% CI: 0,9, 1,7).
• Частота объективного ответа составила 9% в группе рипретиниба (95% CI: 4,2, 18) и 0% в группе плацебо (95% CI: 0, 8), но различие не было статистически значимым.
• Медиана общей выживаемости в группе рипретиниба составила 15,1 месяца (95% CI: 0,21, 0,62), а в группе плацебо — 6,6 месяца (95% CI: 4,1, 11,6).

Каков механизм действия рипретиниба?

Протеинкиназы играют важную роль в клеточных функциях, а нарушения их регуляции могут приводить к канцерогенезу. Рипретиниб ингибирует протеинкиназы, включая рецептор A тромбоцитарного фактора роста дикого типа и мутантный (PDGFRA), а также KIT, вызывающий большинство гастроинтестинальных стромальных опухолей (GIST). In vitro показано, что рипретиниб ингибирует гены PDGFRB, BRAF, VEGF и TIE2.

Рипретиниб связывается с рецепторами, связанными с мутациями экзонов 9, 11, 13, 14, 17 и 18 гена KIT и экзонов 12, 14 и 18 гена PDGFRA. «Карман переключателя» протеинкиназы обычно связан с петлёй активации и работает как «выключатель» киназы. Рипретиниб обладает уникальным двойным механизмом действия, связываясь как с карманом переключателя, так и с петлёй активации, тем самым выключая киназу и её способность вызывать нерегулируемый рост клеток.

Наиболее частые (≥% 20) при применении рипретиниба побочные эффекты — алопеция, утомляемость, тошнота, боль в животе, запор, миалгия, диарея, снижение аппетита, ладонно-подошвенная эритродизестезия и рвота. Другие важные риски рипретиниба включают новые первичные злокачественные новообразования кожи, гипертензию и нарушение функции сердца.

Рекомендуемая для рипретиниба доза составляет 150 mg внутрь один раз в день независимо от приёма пищи.