Ripretinib erhielt die FDA-Zulassung für fortgeschrittene gastrointestinale Stromatumoren (GIST)

Am 15. Mai 2020 genehmigte die US-amerikanische Behörde für Lebens- und Arzneimittel Ripretinib (Qinlock, Deciphera Pharmaceuticals, LLC.) in Tablettenform für erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem gastrointestinalem Stromatumor (GIST), die zuvor mit 3 oder mehr Kinase-Inhibitoren einschließlich Imatinib behandelt worden waren.

Was ist ein gastrointestinaler Stromatumor (GIST), und wie wird er behandelt?

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) gehören zwar zu den seltenen Tumoren, sind aber mit weltweit jährlich 10-15 Fällen pro Million Menschen eine der häufigsten mesenchymalen Krebsarten. GIST entstehen aus den interstitiellen Cajal-Zellen, vorwiegend im Gastrointestinaltrakt (GI), und befinden sich überwiegend im Magen (60%).

Nachfolgend ist dargestellt, in welchen Organen und in welchen Anteilen gastrointestinale Stromatumoren auftreten.

Die INVICTUS-Studie, die zur FDA-Zulassung von Ripretinib führte

Die Wirksamkeit von Ripretinib wurde in INVICTUS untersucht, einer internationalen, multizentrischen, randomisierten (2:1), doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 129 GIST-Patienten, die zuvor mit Imatinib, Sunitinib und Regorafenib behandelt worden waren.

Die Patienten erhielten einmal täglich oral 150 mg Ripretinib 150 mg oder Placebo bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität. Bei Patienten, die der Placebogruppe zugeteilt worden waren, war bei Fortschreiten der Erkrankung ein Wechsel zur anderen Behandlung erlaubt.

Als wichtigster Wirksamkeitsendpunkt wurde das progressionsfreie Überleben (Überleben ohne Fortschreiten, PFS) festgelegt. Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren die Gesamtansprechrate und das Gesamtüberleben.

Ergebnisse

• Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patienten im Ripretinib-Arm gegenüber dem Placeboarm (HR 0,15; 95% CI: 0,09, 0,25; p <0,0001).
• Das mediane PFS betrug mit Ripretinib 6,3 Monate (95% CI: 4,6, 6,9) und mit Placebo 1,0 Monate (95% CI: 0,9, 1,7).
• Die objektive Ansprechrate betrug im Ripretinib-Arm 9% (95% CI: 4,2, 18) und im Placeboarm 0% (95% CI: 0, 8). Dieser Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant.
• Das mediane Gesamtüberleben betrug im Ripretinib-Arm 15,1 Monate (95% CI: 0,21, 0,62) und im Placeboarm 6,6 Monate (95% CI: 4,1, 11,6).

Wie wirkt Ripretinib?

Proteinkinasen spielen wichtige Rollen bei Zellfunktionen, und ihre Fehlregulation kann zur Karzinogenese führen. Ripretinib hemmt Proteinkinasen, darunter den Wildtyp und mutierte Formen des Rezeptors A für den von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktor (PDGFRA) und KIT, das die meisten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) verursacht. In vitro wurde gezeigt, dass Ripretinib die Gene PDGFRB, BRAF, VEGF und TIE2 hemmt.

Ripretinib bindet an Rezeptoren im Zusammenhang mit Mutationen der Exons 9, 11, 13, 14, 17 und 18 des KIT-Gens sowie der Exons 12, 14 und 18 des PDGFRA-Gens. Die „Schalttasche“ einer Proteinkinase ist normalerweise mit der Aktivierungsschleife verbunden und funktioniert als „Ein-Aus-Schalter“ einer Kinase. Ripretinib besitzt einen einzigartigen dualen Wirkmechanismus, bei dem es sowohl an die Schalttasche der Kinase als auch an die Aktivierungsschleife bindet. Dadurch schaltet es die Kinase und ihre Fähigkeit, fehlreguliertes Zellwachstum auszulösen, aus.

Die häufigsten (≥20%) unter Ripretinib auftretenden Nebenwirkungen sind Alopezie, Müdigkeit, Übelkeit, Bauchschmerzen, Verstopfung, Myalgie, Durchfall, verminderter Appetit, palmar-plantare Erythrodysästhesie und Erbrechen. Weitere wichtige Risiken von Ripretinib sind neue primäre Hautmalignome, Bluthochdruck und Herzfunktionsstörungen.

Die empfohlene Ripretinib-Dosis beträgt einmal täglich oral 150 mg mit oder ohne Nahrung.