Ripretinib a primit aprobarea FDA pentru tumora stromală gastrointestinală (GIST) avansată

Pe 15 mai 2020, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA a aprobat medicamentul sub formă de comprimate ripretinib (Qinlock, Deciphera Pharmaceuticals, LLC.) pentru pacienții adulți cu tumoră stromală gastrointestinală (GIST) avansată, tratați anterior cu 3 sau mai mulți inhibitori de kinază, inclusiv imatinib.

Ce este tumora stromală gastrointestinală (GIST) și cum se tratează?

Tumorile stromale gastrointestinale (GIST), deși se numără printre tumorile rare, sunt printre cele mai frecvente cancere mezenchimale, cu o incidență globală anuală de 10-15 cazuri la un milion. GIST provin din celulele interstițiale Cajal, în principal din tractul gastrointestinal (GI), majoritatea fiind în stomac (60%).

Mai jos sunt ilustrate organele corpului în care apar tumorile stromale gastrointestinale și proporțiile respective.

Studiul INVICTUS care a adus aprobarea FDA pentru ripretinib

Eficacitatea ripretinibului a fost evaluată în INVICTUS, un studiu internațional, multicentric, randomizat (2:1), dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 129 de pacienți cu GIST tratați anterior cu imatinib, sunitinib și regorafenib.

Pacienții au primit oral, o dată pe zi, 150 mg ripretinib 150 mg sau placebo, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Pentru pacienții randomizați la placebo a fost permisă trecerea la celălalt tratament la progresia bolii.

Principalul criteriu de eficacitate a fost stabilit ca supraviețuirea fără progresie (fără agravare) (PFS). Criteriile suplimentare de eficacitate au inclus rata răspunsului global și supraviețuirea globală.

Rezultate

• Studiul a arătat o ameliorare semnificativă statistic a PFS la pacienții din brațul ripretinib față de cei din brațul placebo (HR 0,15; 95% IC: 0,09, 0,25; p <0,0001).
• PFS mediană a fost de 6,3 luni pentru ripretinib (95% IC: 4,6, 6,9), față de 1,0 luni pentru placebo (95% IC: 0,9, 1,7).
• Rata răspunsului obiectiv a fost de 9% în brațul ripretinib (95% IC: 4,2, 18) și de 0% în brațul placebo (95% IC: 0, 8), însă diferența nu era semnificativă statistic.
• Supraviețuirea globală mediană în brațul ripretinib a fost de 15,1 luni (95% IC: 0,21, 0,62), față de 6,6 luni în brațul placebo (95% IC: 4,1, 11,6).

Care este mecanismul de acțiune al ripretinibului?

Protein-kinazele au roluri importante în funcția celulară, iar dereglarea lor poate duce la carcinogeneză. Ripretinib inhibă protein-kinaze, inclusiv receptorul A al factorului de creștere derivat din trombocite (PDGFRA), de tip sălbatic și mutant, și KIT, care provoacă majoritatea tumorilor stromale gastrointestinale (GIST). In vitro, s-a demonstrat că ripretinib inhibă genele PDGFRB, BRAF, VEGF și TIE2.

Ripretinib se leagă de receptorii asociați mutațiilor din exonii 9, 11, 13, 14, 17 și 18 ai genei KIT și din exonii 12, 14 și 18 ai genei PDGFRA. „Buzunarul comutator” al unei protein-kinaze este în mod normal legat de bucla de activare și funcționează ca un „comutator pornit-oprit” al kinazei. Ripretinib are un mecanism unic de acțiune duală, legându-se atât de buzunarul comutator al kinazei, cât și de bucla de activare, oprind astfel kinaza și capacitatea sa de a provoca o creștere celulară neregulată.

Cele mai frecvente (≥20%) efecte adverse în cazul ripretinibului sunt alopecia, oboseala, greața, durerea abdominală, constipația, mialgia, diareea, scăderea apetitului, eritrodisestezia palmo-plantară și vărsăturile. Alte riscuri importante ale ripretinibului includ noi malignități cutanate primare, hipertensiune și disfuncție cardiacă.

Pentru ripretinib, doza recomandată este de 150 mg oral, o dată pe zi, cu sau fără alimente.