İleri evre gastrointestinal stromal tümör (GİST) için ripretinib FDA onayı aldı

15 Mayıs 2020'de, ABD Gıda ve İlaç Dairesi imatinib dahil olmak üzere 3 veya daha fazla kinaz inhibitörü ile önceden tedavi görmüş, ileri evre gastrointestinal stromal tümörü (GİST) olan yetişkin hastalar için ripretinib (Qinlock, Deciphera Pharmaceuticals, LLC.) adlı tablet şeklindeki ilacı onayladı.

Gastroitestinal stromal tümör (GİST) nedir, tedavisi nasıldır?

Gastrointestinal stromal tümörler (GİST), her ne kadar nadir tümörlerden biri olsa da global yıllık sıklığı milyonda 10-15 vaka ile en yaygın mezenkimal kanserlerdendir. GİST, Cajal'ın interstisyel hücrelerinden, esas olarak gastrointestinal (Gİ) yoldan kaynaklanır, çoğunluğu midede bulunur (% 60).

Aşağıda, gastrointestinal stromal tümörlerin vücutta hangi organlarda ne oranda görüldüğü resmedilmiştir.

Ripretinibe FDA onayı getiren INVICTUS çalışması

Ripretinibin etkinliği, daha önce imatinib, sunitinib ve regorafenib ile tedavi edilmiş 129 GİST hastasının dahil edildiği uluslararası, çok merkezli, randomize (2:1), çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan INVICTUS'da değerlendirilmiştir.

Hastalar, hastalığın ilerleyişine veya kabul edilemez toksisiteye kadar günde bir kez oral olarak 150 mg ripretinib 150 mg veya plasebo almıştır. Plasebo almak üzere randomize edilen hastalar için hastalığın ilerlemesinde çapraz geçişe izin verilmiştir.

Ana etkililik sonuç ölçüsü, progresyonsuz (ilerlemesiz) sağkalım (PFS) olarak belirlenmiştir. Ek etkililik sonuç ölçütleri arasında genel yanıt oranı ve genel sağkalım yer almaktadır.

Sonuçlar

• Çalışma, ripretinib kolundaki hastalar için plasebo kolundakilere kıyasla PFS'de istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gösterdi (HR 0.15;% 95 CI: 0.09, 0.25; p <0.0001).
• Ortanca PFS, ripretinib için 6,3 ay (% 95 CI: 4,6, 6,9) iken plasebo için 1,0 ay (% 95 CI: 0,9, 1,7) idi.
• Objektif yanıt oranı, ripretinib kolunda % 9 (% 95 CI: 4.2, 18) iken plasebo kolunda % 0 (% 95 CI: 0, 8) idi, ancak bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi.
• Ripretinib kolundaki ortanca genel sağkalım 15,1 ay (% 95 CI: 0,21, 0,62) iken plasebo kolunda 6,6 ay (% 95 CI: 4,1, 11,6) idi.

Ripretinib etki mekanizması nedir?

Protein kinazlar hücresel işlevde önemli roller oynarlar ve bunların düzensizliği karsinojeneze yol açabilir. Ripretinib, doğal tip ve mutant trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörü A (PDGFRA) ve gastrointestinal stromal tümörün (GIST) çoğuna neden olan KIT dahil protein kinazları inhibe eder. In vitro, ripretinibin PDGFRB, BRAF, VEGF ve TIE2 genlerini inhibe ettiği gösterilmiştir.

Ripretinib, KIT geninin 9, 11, 13, 14, 17 ve 18 eksonlarının mutasyonlarında ve PDGFRA geninin 12, 14 ve 18. eksonlarının mutasyonlarla ilgili reseptörlerine bağlanır. Bir protein kinazın "anahtar cebi" normalde aktivasyon döngüsüne bağlıdır ve bir kinazın "açma-kapama anahtarı" olarak işlev görür. Ripretinib, kinaz anahtar cebinin yanı sıra aktivasyon döngüsüne bağlanan benzersiz bir ikili etki mekanizmasına sahiptir, böylece kinazı ve düzensiz hücre büyümesine neden olma kabiliyetini kapatır.

Ripretinib ile en yaygın (≥% 20) yan etkiler alopesi, yorgunluk, mide bulantısı, karın ağrısı, kabızlık, miyalji, ishal, iştah azalması, palmar-plantar eritrodizestezi ve kusmadır. Ripretinibin diğer önemli riskleri arasında yeni birincil kutanöz maligniteler, hipertansiyon ve kardiyak disfonksiyon yer alır.

Önerilen ripretinib dozu, yiyecekle birlikte veya yemeksiz günde bir kez ağızdan 150 mg'dır.