Sirkadiyen-Biyolojik Ritim Bozukluğu: Görünmeyen Bir Kanser Riski mi?
Sirkadiyen ritim, sadece uykumuzu değil; hormonlarımızı, metabolizmamızı, bağışıklık sistemimizi, hatta hücresel DNA onarım süreçlerimizi bile yönlendirir.
Ancak modern yaşam tarzı – geç saatlere kadar uyanık kalmak, ekranlara maruz kalmak, düzensiz beslenmek – bu iç saati bozuyor ve kanser riskiyle bağlantılı ciddi sorunlara neden olabilir.
Bu yazıda, sirkadiyen ritim bozulmalarının kanserle ilişkisini ve bu alandaki son bilimsel gelişmeleri ele alacağız.
İç Saatimizin Sessiz Alarmı
İnsan vücudu, milyonlarca yıllık evrimsel süreçte biyolojik bir saat mekanizmasıyla donatıldı: sirkadiyen ritim. Bu ritim, sadece uykumuzu değil; hormonlarımızı, metabolizmamızı, bağışıklık sistemimizi, hatta hücresel DNA onarım süreçlerimizi bile yönlendiriyor. Ancak modern yaşam tarzı – geç saatlere kadar uyanık kalmak, mavi ışıkla dolu ekranlara bakmak, düzensiz beslenmek – bu iç saati bozuyor. İşte tam da bu bozulmanın, kanser riskini ciddi biçimde artırabileceğine dair güçlü bilimsel kanıtlar ortaya çıkmaya başladı.
Yeni Yayın: Sirkadiyen Bozulma ve Kolorektal Kanser İlişkisi
📄26 Mayıs 2025'te Nature Immunology dergisinde yayımlanan çalışmada, California Üniversitesi'nden Bridget M. Fortin ve ekibi; uyku bozuklukları, gece ışık maruziyeti ve düzensiz beslenme gibi sirkadiyen ritim bozucu faktörlerin, kolorektal kanserin erken evre gelişimine etkisini inceledi.
Ayrıca, kemoterapi ve immün kontrol noktası inhibitörleri gibi tedavilerin zamanlamasının ("kronoterapi"), biyolojik saatle uyumlu biçimde verilmesinin etkinliği artırıp artırmayacağı da değerlendirildi.
Sirkadiyen Ritim Nedir ve Neden Önemlidir?
Sirkadiyen ritim; beynimizin hipotalamus bölgesinde yer alan suprachiasmatic nucleus (SCN) adlı merkezden yönetilir ve yaklaşık 24 saatlik döngülerle çalışır. Bu sistem:
- Uyku-uyanıklık döngüsünü
- Hormon salınımını (özellikle melatonin ve kortizol)
- Bağışıklık aktivitesini
- Metabolik süreçleri
- Hücre bölünmesi ve DNA tamirini düzenler.
İlgili konu: İmmünoterapide Zamanlama Fark Yaratıyor: ASCO 2025 ve Akciğer Kanseri Çalışması
Görsel 1'in açıklaması:
- a) Vücuttaki sirkadiyen ritim, beynin hipotalamus bölgesindeki suprachiasmatic nucleus (SCN) adlı ana saat tarafından yönetilir. Gözden gelen ışık sinyalleri bu merkeze ulaşarak biyolojik saatin çevresel ışığa göre ayarlanmasını sağlar. SCN, endokrin ve otonomik sinyaller aracılığıyla karaciğer, bağırsak, pankreas gibi organlardaki çevresel saatleri senkronize eder. Böylece her organ, günün saatine uygun şekilde işlev görür; örneğin hormon salgılanması, sindirim veya bağışıklık yanıtı buna göre zamanlanır.
- b) Hücre düzeyinde ise bu ritim, transkripsiyonel-translasyonel geri besleme döngüsü (TTFL) aracılığıyla sürer. Gündüz saatlerinde CLOCK ve BMAL1 proteinleri DNA’daki özel bölgeleri (E-box) aktive ederek PER, CRY, REV-ERB ve ROR gibi saat genlerinin üretimini başlatır. Gece boyunca bu proteinler birikir, çekirdeğe geri döner ve CLOCK-BMAL1 kompleksini baskılayarak gen ifadesini durdurur. Bu genetik döngü yaklaşık 24 saatlik periyotlarla tekrarlanır ve sirkadiyen ritmin hücresel temelini oluşturur. Bu düzenin bozulması, DNA onarımı, metabolizma ve bağışıklık gibi yaşamsal süreçlerin aksamasına yol açabilir.
Sirkadiyen sistemin bozulması, genomik istikrarı zayıflatabilir, bağışıklık yanıtlarını değiştirebilir ve tümör gelişimine zemin hazırlayabilir.
Görsel 2'nin açıklaması:
- a) Hücre Döngüsü: Sirkadiyen saat, hücre döngüsünün evrelerini (G1, S, G2, M) düzenleyen genlerin ifadesini ritmik olarak kontrol eder. Bu senkronizasyon sayesinde hücre büyümesi ve bölünmesi günün belirli zamanlarında gerçekleşir. Sirkadiyen ritmin bozulması, hücre döngüsünün kontrolsüz ilerlemesine ve tümör oluşumuna zemin hazırlayabilir.
- b) DNA Hasarı ve Onarımı: Saat proteinleri, DNA hasarına yanıt ve onarım mekanizmalarında doğrudan görev alır. Örneğin PER2, p53 proteinini stabilize ederek onarım sürecine katkı sağlarken; CRY2, MYC adlı proto-onkogenin yıkımını teşvik ederek hücre çoğalmasını sınırlar. Bu yollar, hücresel bütünlüğü koruyarak kanser gelişimini engellemede kritik rol oynar.
- c) Bağışıklık Sistemi: Bağışıklık hücreleri (T hücreleri, makrofajlar vb.) de sirkadiyen saatle senkronizedir. Sitokinler ve kemokinlerin salınımı, günün belirli saatlerine özgü şekilde ritmik olarak gerçekleşir. Bu zamanlı salınım, bağışıklık hücrelerinin dokulara göçünü ve enfeksiyon yanıtlarını optimize eder.
- d) Metabolizma: Sirkadiyen ritim, metabolik süreçleri – özellikle glukoz metabolizması ve yağ depolanması gibi enerjiyle ilgili yolları – düzenler. Bu süreçler aynı zamanda beslenme zamanlamasıyla da uyumlu çalışır. Yani günün doğru saatlerinde yemek yeme, metabolik fonksiyonların daha verimli işlemesini sağlar. Ritim bozuklukları ise obezite, diyabet ve metabolik sendrom gibi hastalıklara yol açabilir.
Kanserle İlişki: Saat Bozulduğunda Hücre de Bozuluyor
Yapılan birçok çalışma, sirkadiyen ritim bozukluklarının kanserin hem oluşumunda hem de ilerleyişinde etkili olabileceğini göstermektedir. Bu bozukluklar şu yollarla kansere katkı sağlayabilir:
- Çekirdek saat genlerinde (BMAL1, PER, CRY, CLOCK) ekspresyon düşüşü
- DNA onarım mekanizmalarının aksaması
- Bağışıklık hücrelerinin ritmik düzeninin bozulması
- Tümör baskılayıcı genlerin yanlış zamanlamayla aktive olması
📌 Özellikle kolorektal kanserde (KRK), BMAL1, CRY1, CRY2 ve PER1–3 genlerinin düşük düzeyleri, genel sağkalımın azaldığını göstermektedir.
Görsel 3'ün açıklaması:
- a) Tümör Baskılayıcı İşlevler: Sirkadiyen saat genleri, bazı kanser türlerinde tümör baskılayıcı rol oynayabilir. Örneğin BMAL1 geninin azalması, Apc mutasyonu zemininde gelişen kolorektal kanseri hızlandırırken, BMAL1 ve PER2 eksikliği Kras kaynaklı akciğer kanserinin ilerlemesini kolaylaştırır. Aynı şekilde, BMAL1 kaybı bağışıklık sistemini baskılayan MDSC hücrelerinin birikimini artırırken, CRY2 eksikliği MYC onkogenine bağlı lenfoma gelişimini şiddetlendirir. Bu bulgular, bazı saat genlerinin normal şartlarda tümör gelişimini baskıladığını ve anti-onkojenik etki gösterdiğini ortaya koymaktadır.
- b) Tümör Destekleyici İşlevler: Buna karşılık, bazı saat genlerinin yokluğu veya baskılanması tümör oluşumunu geciktirebilir ve bağışıklık yanıtını güçlendirebilir. Örneğin BMAL1 eksikliği, cilt skuamöz hücreli karsinomunun oluşumunu azaltabilirken; CRY1 ve CRY2 eksikliği, p53 kaynaklı lenfoma gelişimini yavaşlatabilir. Ayrıca insan glioblastomalarında, BMAL1 ve CLOCK genlerinin baskılanması kanser kök hücrelerinin apoptozuna neden olurken, CLOCK geninin aşırı ifadesi bağışıklık sisteminin baskılanmasına yol açar. Bu veriler, bazı kanser türlerinde saat genlerinin tümör destekleyici (pro-onkojenik) işlevler de görebileceğini ve bu nedenle hedeflenmelerinin dikkatle planlanması gerektiğini göstermektedir.
Sirkadiyen Ritim Bozulmasının Kanserle Bağlantılı Olduğu Bulgular
- 1970’lerden bu yana özellikle 15–39 yaş aralığındaki bireylerde erken başlangıçlı kolorektal kanser sıklığı arttı.
- Aynı dönemde, gece yapay ışık (ALAN – artificial light at night) maruziyeti dramatik biçimde arttı.
- ALAN; melatonin salgısını baskılayarak uyku ve ritmik gen ekspresyonlarını bozuyor.
- 170.000'den fazla kadını içeren bir meta-analizde, yüksek ALAN maruziyeti, östrojen reseptör pozitif meme kanseri riskini artırdı.
- Zaman dilimi geçişleri (jet lag) bile sirkadiyen sistem üzerinde bozulmalara neden olarak kanser riskini etkileyebilir.
Görsel 4'ün açıklaması:
- a) Kanser Başlangıcı (Cancer initiation): Kolorektal kanserin (CRC) başlangıcı genellikle APC tümör baskılayıcı genindeki mutasyonla olur. Ancak bu başlangıç evresinde, sirkadiyen saatin bozulması da önemli rol oynar. Özellikle BMAL1 geninin silinmesi (knockout), bu süreci hızlandırmaktadır. Biyolojik saatin bu tür genetik bozulmaları, hücresel dengenin kaybolmasına ve kanserin daha erken başlamasına neden olabilir.
- b) Kanser İlerlemesi (Cancer progression): Kanser ilerledikçe, başka onkojenik mutasyonlar da birikir (örneğin: KRAS, p53, SMAD4). Bu sürece ek olarak sirkadiyen ritmin çevresel bozulmaları da katkıda bulunur. Özellikle gece vardiyasında çalışma, gece ışığına maruz kalma (ALAN) ve kronik jet lag gibi durumlar sirkadiyen ritmi bozarak kanser yükünü artırabilir. Hem genetik hem çevresel sirkadiyen saat bozulmaları, kolorektal kanserin daha hızlı ilerlemesine ve daha erken yaşta görülmesine neden olabilir.
Özellikle Duyarlı Organ: Bağırsak
Gastrointestinal sistem, sirkadiyen ritim bozulmalarına oldukça duyarlıdır:
- Bağırsak mukozası, her gün aynı saatlerde yenilenir.
- Bağırsak mikrobiyotası, ışık ve beslenme ritmine duyarlıdır.
- Düzensiz yemek saatleri, kolorektal kanser için potansiyel bir risk faktörü olabilir.
Gelecek İçin Ne Yapılabilir?
1. Koruyucu Önlemler:
- Uyku ve yemek saatlerinde düzenlilik
- Gece vardiyasında çalışanlar için özel ışık ve uyku önlemleri
- Gündüz saatleri dışında yemek yememek (6–12 saatlik beslenme penceresi)
- Düzenli fiziksel aktivite
2. Tedavi Zamanlamasının Önemi:
Kronoterapi, kanser ilaçlarının vücudun biyolojik saatine uygun zamanlarda verilmesini ifade eder. Bu yaklaşım:
- İlacın tolerabilitesini artırabilir
- Etkinliğini optimize edebilir
- Özellikle immünoterapilerde, bağışıklık aktivitesinin ritme bağlı değişimlerinden fayda sağlanabilir
Not: Bu yaklaşımların etkinliği henüz klinik olarak kesinleşmemiştir ve daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Sonuç: Sirkadiyen Sağlık = Hücresel Sağlık
Sirkadiyen ritim, sadece uyku düzeniyle ilgili değil; kanserden korunmada ve tedavi başarısında da belirleyici olabilir. Bu sistemin bozulması, erken yaşta görülen kanser vakalarındaki artışın sessiz suçlusu olabilir.
🔍 Sirkadiyen sağlığın korunması, gelecekte kanser önleme ve kronoterapi tabanlı tedavi yaklaşımlarında kritik bir rol oynayabilir.
Fortin BM, Mahieu AL, Fellows RC, Kang Y, Lewis AN, Ead AS, Lamia KA, Cao Y, Pannunzio NR, Masri S. The diverse roles of the circadian clock in cancer. Nat Cancer. 2025 May;6(5):753-767. doi: 10.1038/s43018-025-00981-8. Epub 2025 May 26. PMID: 40419761.
