İmmünoterapide Zamanlama Fark Yaratıyor: ASCO 2025 ve Akciğer Kanseri Çalışması

Tedavi Etkinliğinde Zamanlamanın Rolü

Vücudumuzun fizyolojik süreçleri yaklaşık 24 saatlik döngülerle düzenlenir. Bu içsel zamanlayıcıya "sirkadiyen ritim" denir. Uyku-uyanıklık döngüsünden bağışıklık sistemine, hormon salınımından vücut ısısına kadar birçok işlev bu biyolojik saate bağlıdır. Son yıllarda, özellikle kanser tedavisinde sirkadiyen ritmin göz ardı edilemeyecek bir rolü olduğu ortaya konmuştur. 2025 ASCO Kongresi'nde sunulan yeni bir faz III çalışmanın çarpıcı sonuçları, bu görüşü bilimsel bir temele oturtmaktadır.

ASCO 2025: Akciğer Kanseri Hastalarında Zamanlama Fark Yaratıyor

2025 ASCO Kongresi’nde sunulan Çin merkezli randomize kontrollü faz III çalışmada, ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarında immünoterapinin uygulanma saatinin tedavi sonuçları üzerindeki etkisi araştırıldı. Toplam 210 hasta, ilk dört immünoterapötik infüzyonunu sabah 15:00 öncesinde (erken zaman) ya da 15:01 sonrasında (geç zaman) alacak şekilde rastgele iki gruba ayrıldı.

Bulgular Şaşırtıcı:

• Progresyonsuz Sağkalım (PFS): Erken saat grubunda 13.2 ay, geç saat grubunda 6.5 ay (HR: 0.43; p < 0.0001)

• Genel Sağkalım (OS): Erken grupta medyan OS henüz ulaşılmazken, geç grupta 17.8 ay (HR: 0.43; p = 0.0003)

• Yanıt Oranı (ORR): Erken grupta %75.2, geç grupta %56.2 (p = 0.007)

Bu farklar, yaş, cinsiyet, performans durumu, tümör evresi, PD-L1 ekspresyonu ya da kullanılan immünoterapi ajanına bakılmaksızın tutarlılık gösterdi.

Çalışmanın Detayları

Hasta Profili:

• Evre IIIC–IV KHDAK

• EGFR, ALK vb. sürücü mutasyonlar negatif

• Tedaviye yeni başlamış (1. basamak sistemik tedavi)

• ECOG performans durumu 0–1

• Stabil beyin metastazına sahip hastalar dahil

• Medyan yaş: 61 | Erkek oranı: %90.5

Bulgular Şaşırtıcı:

• Ortanca Progresyonsuz Sağkalım (PFS):

  • Erken saat grubunda: 11.3 ay (95% GA, 9.3–13.3)

  • Geç saat grubunda: 5.7 ay (95% GA, 5.1–6.5)

  • HR: 0.42 (95% GA, 0.31–0.58), P < 0.0001 → %58 oranında progresyon riskinde azalma

• Ortanca Genel Sağkalım (OS):

  • Erken grup: Medyana ulaşılamadı

  • Geç grup: 16.4 ay (95% GA, 13.5–19.3)

  • HR: 0.45 (95% GA, 0.30–0.68), P < 0.0001 → Yaşam kaybı riskinde %55 azalma

• Objektif Yanıt Oranı (ORR):

  • Erken grup: %75.2 (95% GA, 66.8–83.6)

  • Geç grup: %56.2 (95% GA, 46.5–65.8)

  • P = 0.007

Alt grup analizlerinde bu üstünlük; yaş, cinsiyet, tümör evresi, PD-L1 seviyesi ve kullanılan immünoterapötik ajandan bağımsız olarak korunmuştur.

---

Sirkadiyen Ritim: Moleküler Saatin Gücü

Sirkadiyen ritim, beyin tabanındaki suprakiazmatik çekirdekten (SCN) yönetilir. Ancak artık periferik organların da kendi saat genlerine sahip olduğu bilinmektedir. Aziz Sancar ve ekibinin Nobel ödüllü çalışmaları, DNA onarım sistemlerinin bu saatle senkronize olduğunu göstererek, kemoterapide zamanlamanın önemini bilimsel temele oturtmuştur.

Kronoterapi Nedir?

Kronoterapi, ilaçların biyolojik ritme uygun saatlerde verilmesiyle tedavi etkinliğinin artırılmasını amaçlar. Gün içinde değişkenlik gösteren DNA tamir mekanizmaları, ilaç emilimi, dağılımı ve atılımı gibi süreçler, tedavi sonuçlarında büyük farklılıklar yaratabilir.

Klinik Kanıtlar Artıyor:

1. Melanomda Sabah İmmünoterapisi (2023): Sabah uygulanan tedavi, genel sağkalımı 24.9 aya kadar çıkarırken, öğleden sonra uygulamalarda bu süre yalnızca 5.5 ay.

2. Glioblastomda Temozolomid (2021): Sabah alan hastalarda sağkalım 25.5 ay, akşam alanlarda 19.5 ay.

3. Böbrek Saatinin Keşfi: Journal of the American Society of Nephrology'de yayımlanan çalışmada, böbreklerdeki Bmal1 geninin ilaç atılımı ve metabolizmayı düzenlediği gösterildi.

Mekanizma: Neden Sabah Daha Etkili?

• DNA tamir mekanizmaları günün bazı saatlerinde daha aktiftir.

• Kanser ilaçları DNA’ya zarar vererek etki gösterdiğinden, onarımın düşük olduğu saatlerde verilmesi başarı şansını artırır.

• Kan-beyin bariyeri geçirgenliği, immün hücre aktivitesi ve apoptoza yatkınlık da ritme göre değişir.

Aziz Sancar’ın Katkıları ve Sisplatin Örneği

Aziz Sancar’ın çalışmaları, kemoterapilerin onarım mekanizmasının en zayıf olduğu zaman dilimlerinde verilmesi gerektiğini ortaya koymuştur. Sisplatin gibi ilaçlar için DNA tamir aktivitesinin en az olduğu saatlerde uygulanmasının, yan etkileri azaltıp etkinliği artırabileceği gösterilmiştir.

Gelecek Perspektifi: Kişiselleştirilmiş Zamanlama

• Sirkadiyen biyobelirteçlerle bireyselleştirilmiş tedavi planları yapılabilir.

• Tedavi protokollerine infüzyon saatlerinin eklenmesi gerekebilir.

• İleriye dönük çok merkezli çalışmalar, bu stratejinin yaygınlaşmasını sağlayabilir.

Sonuç

Zamanlama sadece bir detay değil, potansiyel bir tedavi stratejisidir. 2025 ASCO çalışması, immünoterapi gibi yüksek etkili tedavilerin sabah saatlerinde uygulanmasının progresyonsuz ve genel sağkalımda dramatik iyileşmeler sağlayabileceğini göstermiştir. Kronoterapi, artık deneysel değil, klinik karar süreçlerine entegre edilmesi gereken bir yaklaşımdır.