Время проведения иммунотерапии имеет значение: ASCO 2025 и исследование рака легкого

Роль времени введения в эффективности лечения

Физиологические процессы организма регулируются циклами продолжительностью примерно 24 часа. Этот внутренний таймер называется «циркадным ритмом». От цикла сна и бодрствования до иммунной системы, от секреции гормонов до температуры тела — многие функции зависят от этих биологических часов. В последние годы стало очевидно, что циркадный ритм играет роль, которую нельзя игнорировать, особенно при лечении рака. На конгрессе ASCO 2025 были представлены впечатляющие результаты нового исследования фазы III, подкрепляющие эту идею научными данными.

ASCO 2025: время введения влияет на результаты лечения рака легкого

Представленное на ASCO 2025 китайское рандомизированное контролируемое исследование фазы III изучало влияние времени введения иммунотерапии на результаты при распространенном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). Всего 210 пациентов случайным образом распределили в группы первых четырех инфузий иммунотерапии утром до 15:00 (рано) или после 15:01 (поздно).

Удивительные результаты:

• Выживаемость без прогрессирования (PFS): 13,2 месяца в ранней группе и 6,5 месяца в поздней (HR: 0,43; p < 0,0001)

• Общая выживаемость (OS): Медиана OS в ранней группе еще не достигнута, в поздней — 17,8 месяца (HR: 0,43; p = 0,0003)

• Частота ответа (ORR): 75,2% в ранней группе и 56,2% в поздней (p = 0,007)

Эти различия сохранялись независимо от возраста, пола, функционального состояния, стадии опухоли, экспрессии PD-L1 и применяемого иммунотерапевтического препарата.

Подробности исследования

Характеристики пациентов:

• НМРЛ стадии IIIC–IV

• Отсутствие драйверных мутаций EGFR, ALK и т. п.

• Начало лечения (1-я линия системной терапии)

• Функциональный статус ECOG 0–1

• Включались пациенты со стабильными метастазами в головном мозге

• Медиана возраста: 61 | Доля мужчин: 90,5%

Удивительные результаты:

• Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS):

  • Ранняя группа: 11,3 месяца (95% ДИ, 9,3–13,3)

  • Поздняя группа: 5,7 месяца (95% ДИ, 5,1–6,5)

  • HR: 0,42 (95% ДИ, 0,31–0,58), P < 0,0001 → Снижение риска прогрессирования на 58%

• Медиана общей выживаемости (OS):

  • Ранняя группа: медиана не достигнута

  • Поздняя группа: 16,4 месяца (95% ДИ, 13,5–19,3)

  • HR: 0,45 (95% ДИ, 0,30–0,68), P < 0,0001 → Снижение риска смерти на 55%

• Частота объективного ответа (ORR):

  • Ранняя группа: 75,2% (95% ДИ, 66,8–83,6)

  • Поздняя группа: 56,2% (95% ДИ, 46,5–65,8)

  • P = 0,007

В анализах подгрупп преимущество сохранялось независимо от возраста, пола, стадии опухоли, уровня PD-L1 и применяемого иммунотерапевтического препарата.

Циркадный ритм: сила молекулярных часов

Циркадным ритмом управляет супрахиазматическое ядро (SCN) у основания мозга. Однако теперь известно, что собственные часовые гены есть и в периферических органах. Удостоенные Нобелевской премии работы Азиза Санджара и его команды показали синхронизацию систем репарации ДНК с этими часами и научно обосновали значение времени проведения химиотерапии.

Что такое хронотерапия?

Хронотерапия направлена на повышение эффективности лечения путем введения лекарств в соответствии с биологическими ритмами. Меняющиеся в течение суток репарация ДНК, всасывание, распределение и выведение препаратов могут существенно влиять на результаты.

Клинических данных становится больше:

1. Утренняя иммунотерапия при меланоме (2023): При утреннем введении общая выживаемость достигала 24,9 месяца, тогда как при введении после полудня — лишь 5,5 месяца.

2. Темозоломид при глиобластоме (2021): Выживаемость составляла 25,5 месяца при утреннем приеме и 19,5 месяца при вечернем.

3. Открытие почечных часов: В исследовании, опубликованном в Journal of the American Society of Nephrology, показано, что ген Bmal1 в почках регулирует выведение лекарств и метаболизм.

Механизм: почему утром эффективнее?

• Механизмы репарации ДНК активнее в определенное время суток.

• Поскольку противоопухолевые препараты действуют через повреждение ДНК, их введение в часы низкой активности репарации повышает шансы на успех.

• Проницаемость гематоэнцефалического барьера, активность иммунных клеток и склонность к апоптозу также меняются в зависимости от ритма.

Вклад Азиза Санджара и пример цисплатина

Работы Азиза Санджара показали, что химиотерапию следует проводить в периоды наименьшей активности механизмов репарации. Для таких препаратов, как цисплатин, было показано, что введение в часы минимальной репарации ДНК может уменьшать нежелательные явления и повышать эффективность.

Перспективы: индивидуальный выбор времени

• Циркадные биомаркеры могут использоваться для индивидуального планирования лечения.

• Может потребоваться включение времени инфузий в протоколы лечения.

• Проспективные многоцентровые исследования могут способствовать распространению этой стратегии.

Заключение

Время введения — не просто деталь, а потенциальная лечебная стратегия. Исследование ASCO 2025 показало, что утреннее применение высокоэффективных методов, таких как иммунотерапия, может существенно улучшать выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Хронотерапия уже не экспериментальный метод, а подход, который следует включать в принятие клинических решений.