Der Zeitpunkt der Immuntherapie macht einen Unterschied: ASCO 2025 und eine Lungenkrebsstudie

Die Rolle des Zeitpunkts für die Wirksamkeit der Behandlung

Die physiologischen Abläufe unseres Körpers folgen Zyklen von ungefähr 24 Stunden. Dieser innere Taktgeber wird „zirkadianer Rhythmus“ genannt. Zahlreiche Funktionen, vom Schlaf-Wach-Zyklus über das Immunsystem bis hin zur Hormonausschüttung und Körpertemperatur, richten sich nach dieser biologischen Uhr. In den letzten Jahren wurde deutlich, dass der zirkadiane Rhythmus insbesondere in der Krebsbehandlung eine nicht zu vernachlässigende Rolle spielt. Auf dem ASCO-Kongress 2025 vorgestellte eindrucksvolle Ergebnisse einer neuen Phase-III-Studie liefern eine wissenschaftliche Grundlage für diese Auffassung.

ASCO 2025: Bei Lungenkrebs macht der Behandlungszeitpunkt einen Unterschied

In einer auf dem ASCO-Kongress 2025 vorgestellten randomisierten kontrollierten Phase-III-Studie aus China wurde bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) untersucht, wie sich die Uhrzeit der Immuntherapie auf die Behandlungsergebnisse auswirkt. Insgesamt 210 Patienten wurden zufällig zwei Gruppen zugeteilt: Ihre ersten vier Immuntherapieinfusionen erfolgten entweder morgens vor 15:00 Uhr (früh) oder nach 15:01 Uhr (spät).

Überraschende Ergebnisse:

• Progressionsfreies Überleben (PFS): 13,2 Monate in der frühen und 6,5 Monate in der späten Gruppe (HR: 0,43; p < 0,0001)

• Gesamtüberleben (OS): In der frühen Gruppe wurde das mediane OS noch nicht erreicht, in der späten betrug es 17,8 Monate (HR: 0,43; p = 0,0003)

• Objektive Ansprechrate (ORR): 75,2% in der frühen und 56,2% in der späten Gruppe (p = 0,007)

Die Unterschiede waren unabhängig von Alter, Geschlecht, Allgemeinzustand, Tumorstadium, PD-L1-Expression und eingesetztem Immuntherapeutikum konsistent.

Einzelheiten der Studie

Patientenprofil:

• NSCLC im Stadium IIIC–IV

• Keine Treibermutationen wie EGFR oder ALK

• Beginn einer neuen Behandlung (1. systemische Therapielinie)

• ECOG-Performance-Status 0–1

• Patienten mit stabilen Hirnmetastasen eingeschlossen

• Medianes Alter: 61 Jahre | Männeranteil: 90,5%

Überraschende Ergebnisse:

• Medianes progressionsfreies Überleben (PFS):

  • Frühe Gruppe: 11,3 Monate (95% KI: 9,3–13,3)

  • Späte Gruppe: 5,7 Monate (95% KI: 5,1–6,5)

  • HR: 0,42 (95% KI: 0,31–0,58), P < 0,0001 → Verringerung des Progressionsrisikos um 58%

• Medianes Gesamtüberleben (OS):

  • Frühe Gruppe: Median nicht erreicht

  • Späte Gruppe: 16,4 Monate (95% KI: 13,5–19,3)

  • HR: 0,45 (95% KI: 0,30–0,68), P < 0,0001 → Verringerung des Sterberisikos um 55%

• Objektive Ansprechrate (ORR):

  • Frühe Gruppe: 75,2% (95% KI: 66,8–83,6)

  • Späte Gruppe: 56,2% (95% KI: 46,5–65,8)

  • P = 0,007

In den Subgruppenanalysen blieb dieser Vorteil unabhängig von Alter, Geschlecht, Tumorstadium, PD-L1-Spiegel und eingesetztem Immuntherapeutikum bestehen.

Zirkadianer Rhythmus: die Kraft der molekularen Uhr

Der zirkadiane Rhythmus wird vom suprachiasmatischen Nukleus (SCN) an der Gehirnbasis gesteuert. Inzwischen ist jedoch bekannt, dass auch periphere Organe eigene Uhrengene besitzen. Die mit dem Nobelpreis ausgezeichneten Arbeiten von Aziz Sancar und seinem Team zeigten, dass DNA-Reparatursysteme mit dieser Uhr synchronisiert sind, und begründeten damit wissenschaftlich die Bedeutung des Zeitpunkts in der Chemotherapie.

Was ist Chronotherapie?

Die Chronotherapie soll die Wirksamkeit einer Behandlung steigern, indem Arzneimittel zu Zeiten verabreicht werden, die dem biologischen Rhythmus entsprechen. Prozesse wie DNA-Reparatur, Arzneimittelaufnahme, Verteilung und Ausscheidung verändern sich im Tagesverlauf und können zu erheblichen Unterschieden in den Behandlungsergebnissen führen.

Zunehmende klinische Evidenz:

1. Morgendliche Immuntherapie beim Melanom (2023): Bei morgendlicher Behandlung stieg das Gesamtüberleben auf bis zu 24,9 Monate, während es bei nachmittäglicher Behandlung lediglich 5,5 Monate betrug.

2. Temozolomid beim Glioblastom (2021): Das Überleben betrug bei morgendlicher Einnahme 25,5 Monate, bei abendlicher Einnahme 19,5 Monate.

3. Entdeckung der Nierenuhr: Eine im Journal of the American Society of Nephrology veröffentlichte Studie zeigte, dass das Gen Bmal1 in den Nieren die Arzneimittelausscheidung und den Stoffwechsel reguliert.

Mechanismus: Warum ist die Behandlung morgens wirksamer?

• Die DNA-Reparaturmechanismen sind zu bestimmten Tageszeiten aktiver.

• Da Krebsmedikamente durch Schädigung der DNA wirken, erhöht eine Verabreichung zu Zeiten geringerer Reparaturaktivität die Erfolgsaussichten.

• Auch die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke, die Aktivität von Immunzellen und die Neigung zur Apoptose verändern sich im Rhythmus.

Aziz Sancars Beiträge und das Beispiel Cisplatin

Aziz Sancars Arbeiten zeigten, dass Chemotherapien zu den Zeiten verabreicht werden sollten, in denen die Reparaturmechanismen am schwächsten sind. Für Arzneimittel wie Cisplatin wurde gezeigt, dass eine Anwendung bei minimaler DNA-Reparaturaktivität Nebenwirkungen verringern und die Wirksamkeit erhöhen könnte.

Ausblick: individuell abgestimmter Behandlungszeitpunkt

• Zirkadiane Biomarker könnten eine individuelle Behandlungsplanung ermöglichen.

• Die Aufnahme von Infusionszeiten in Behandlungsprotokolle könnte erforderlich werden.

• Prospektive multizentrische Studien könnten die breite Anwendung dieser Strategie ermöglichen.

Fazit

Der Zeitpunkt ist mehr als ein Detail: Er stellt eine potenzielle Behandlungsstrategie dar. Die ASCO-Studie 2025 zeigte, dass die morgendliche Verabreichung hochwirksamer Therapien wie der Immuntherapie das progressionsfreie und das Gesamtüberleben erheblich verbessern kann. Chronotherapie ist inzwischen kein rein experimenteller Ansatz mehr, sondern sollte in klinische Entscheidungsprozesse einbezogen werden.