Sirkadiyal-bioloji ritm pozuntusu: Görünməyən xərçəng riskidirmi?

Daxili saatımızın səssiz həyəcan siqnalı

İnsan orqanizmi milyonlarla illik təkamül prosesində bioloji saat mexanizmi ilə təchiz olunub: sirkadiyal ritm. Bu ritm yalnız yuxumuzu deyil, hormonlarımızı, metabolizmimizi, immun sistemimizi, hətta hüceyrə DNT-sinin bərpa proseslərini də yönləndirir. Lakin müasir həyat tərzi – gec saatlaradək oyaq qalmaq, mavi işıqlı ekranlara baxmaq, nizamsız qidalanmaq – bu daxili saatı pozur. Məhz bu pozuntunun xərçəng riskini ciddi dərəcədə artıra biləcəyinə dair güclü elmi sübutlar ortaya çıxmağa başlayıb.

Yeni nəşr: Sirkadiyal pozuntu ilə kolorektal xərçəngin əlaqəsi

📄26 may 2025 tarixində Nature Immunology jurnalında dərc olunmuş tədqiqatda Kaliforniya Universitetindən Bridget M. Fortin və komandası yuxu pozuntuları, gecə işığa məruzqalma və nizamsız qidalanma kimi sirkadiyal ritmi pozan amillərin kolorektal xərçəngin erkən inkişafına təsirini araşdırıb.

Həmçinin kimyaterapiya və immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları kimi müalicələrin zamanlamasının (“xronoterapiya”), bioloji saata uyğun tətbiqinin effektivliyi artırıb-artırmayacağı da qiymətləndirilib.

Sirkadiyal ritm nədir və niyə vacibdir?

Sirkadiyal ritm beynimizin hipotalamus nahiyəsində yerləşən supraxiazmatik nüvə (SCN) adlı mərkəzdən idarə olunur və təxminən 24 saatlıq dövrlərlə işləyir. Bu sistem:

• Yuxu-oyanıqlıq dövrünü
• Hormon ifrazını (xüsusilə melatonin və kortizol)
• İmmun fəallığı
• Metabolik prosesləri
• Hüceyrə bölünməsini və DNT bərpasını tənzimləyir.

Əlaqəli mövzu: İmmunoterapiyada zamanlama fərq yaradır: ASCO 2025 və ağciyər xərçəngi tədqiqatı

Şəkil 1-in izahı:

• a) Orqanizmdə sirkadiyal ritm beynin hipotalamus nahiyəsindəki supraxiazmatik nüvə (SCN) adlı əsas saatla idarə olunur. Gözdən gələn işıq siqnalları bu mərkəzə çataraq bioloji saatın ətraf mühitin işığına uyğun qurulmasını təmin edir. SCN endokrin və avtonom siqnallar vasitəsilə qaraciyər, bağırsaq, mədəaltı vəzi kimi orqanlardakı periferik saatları sinxronlaşdırır. Beləliklə, hər orqan günün saatına uyğun fəaliyyət göstərir; məsələn, hormon ifrazı, həzm və ya immun cavab buna görə zamanlanır.
• b) Hüceyrə səviyyəsində isə bu ritm transkripsiya-translyasiya əks-əlaqə dövrü (TTFL) vasitəsilə davam edir. Gündüz CLOCK və BMAL1 zülalları DNT-dəki xüsusi sahələri (E-box) aktivləşdirərək PER, CRY, REV-ERB və ROR kimi saat genlərinin istehsalını başladır. Gecə ərzində bu zülallar toplanır, nüvəyə qayıdır və CLOCK-BMAL1 kompleksini basqılayaraq gen ekspressiyasını dayandırır. Bu genetik dövr təxminən 24 saatlıq intervallarla təkrarlanır və sirkadiyal ritmin hüceyrə əsasını təşkil edir. Bu nizamın pozulması DNT bərpası, metabolizm və immunitet kimi həyati proseslərin pozulmasına səbəb ola bilər.

Şəkil 2-nin izahı:

• a) Hüceyrə dövrü: Sirkadiyal saat hüceyrə dövrünün mərhələlərini (G1, S, G2, M) tənzimləyən genlərin ekspressiyasını ritmik idarə edir. Bu sinxronlaşma sayəsində hüceyrə böyüməsi və bölünməsi günün müəyyən vaxtlarında baş verir. Sirkadiyal ritmin pozulması hüceyrə dövrünün nəzarətsiz irəliləməsinə və şiş yaranmasına zəmin yarada bilər.
• b) DNT zədələnməsi və bərpası: Saat zülalları DNT zədələnməsinə cavabda və bərpa mexanizmlərində birbaşa iştirak edir. Məsələn, PER2p53 zülalını sabitləşdirərək bərpa prosesinə kömək edərkən, CRY2MYC adlı protoonkogenin parçalanmasını stimullaşdıraraq hüceyrə çoxalmasını məhdudlaşdırır. Bu yollar hüceyrə bütövlüyünü qoruyaraq xərçəngin inkişafının qarşısını almaqda mühüm rol oynayır.
• c) İmmun sistemi: İmmun hüceyrələr (T hüceyrələri, makrofaqlar və s.) də sirkadiyal saatla sinxronlaşır. Sitokin və kemokinlərin ifrazı günün müəyyən saatlarına uyğun ritmik baş verir. Bu vaxtlı ifraz immun hüceyrələrin toxumalara miqrasiyasını və infeksiya cavablarını optimallaşdırır.
• d) Metabolizm: Sirkadiyal ritm metabolik prosesləri – xüsusilə qlükoza metabolizmi və yağların toplanması kimi enerji ilə əlaqəli yolları – tənzimləyir. Bu proseslər qidalanma vaxtı ilə də uyğun işləyir. Yəni günün düzgün saatlarında yemək metabolik funksiyaların daha səmərəli işləməsini təmin edir. Ritm pozuntuları isə piylənmə, diabet və metabolik sindrom kimi xəstəliklərə səbəb ola bilər.

Xərçənglə əlaqə: Saat pozulduqda hüceyrə də pozulur

Bir çox tədqiqat sirkadiyal ritm pozuntularının xərçəngin həm yaranmasına, həm də irəliləməsinə təsir edə biləcəyini göstərir. Bu pozuntular aşağıdakı yollarla xərçəngə şərait yarada bilər:

• Əsas saat genlərində (BMAL1, PER, CRY, CLOCK) ekspressiyanın azalması
• DNT bərpa mexanizmlərinin pozulması
• İmmun hüceyrələrin ritmik nizamının pozulması
• Şişi basqılayan genlərin yanlış vaxtda aktivləşməsi

Şəkil 3-ün izahı:

• a) Şişi basqılayan funksiyalar: Sirkadiyal saat genləri bəzi xərçəng növlərində şişi basqılayan rol oynaya bilər. Məsələn, BMAL1 geninin azalması Apc mutasiyası fonunda yaranan kolorektal xərçəngi sürətləndirərkən, BMAL1 və PER2 çatışmazlığı Kras mənşəli ağciyər xərçənginin irəliləməsini asanlaşdırır. Eynilə, BMAL1 itkisi immun sistemini basqılayan MDSC hüceyrələrinin toplanmasını artırarkən, CRY2 çatışmazlığı MYC onkogeninə bağlı limfomanın inkişafını gücləndirir. Bu tapıntılar bəzi saat genlərinin normal şəraitdə şiş inkişafını basqıladığını və antionkogen təsir göstərdiyini ortaya qoyur.
• b) Şişi dəstəkləyən funksiyalar: Bunun əksinə, bəzi saat genlərinin olmaması və ya basqılanması şiş yaranmasını gecikdirə və immun cavabı gücləndirə bilər. Məsələn, BMAL1 çatışmazlığı dərinin yastıhüceyrəli karsinomasının yaranmasını azalda bildiyi halda, CRY1 və CRY2 çatışmazlığı p53 mənşəli limfomanın inkişafını ləngidə bilər. Bundan başqa, insan qlioblastomalarında, BMAL1 və CLOCK genlərinin basqılanması xərçəng kök hüceyrələrinin apoptozuna səbəb olarkən, CLOCK geninin həddindən artıq ekspressiyası immun sisteminin basqılanmasına gətirir. Bu məlumatlar bəzi xərçəng növlərində saat genlərinin şişi dəstəkləyən (proonkogen) funksiyalar da daşıya biləcəyini və buna görə onların hədəflənməsinin diqqətlə planlaşdırılmalı olduğunu göstərir.

Sirkadiyal ritm pozuntusunun xərçənglə əlaqəli olduğuna dair tapıntılar

• 1970-ci illərdən bəri xüsusilə 15–39 yaşlı şəxslərdə erkən başlayan kolorektal xərçəngin tezliyi artıb.
• Eyni dövrdə gecə süni işığa (ALAN) məruzqalma kəskin artıb.
• ALAN melatonin ifrazını basqılayaraq yuxunu və ritmik gen ekspressiyasını pozur.
• 170.000-dən çox qadını əhatə edən meta-analizdə yüksək ALAN məruzqalması estrogen reseptoru müsbət süd vəzi xərçəngi riskini artırıb.
• Saat qurşağı dəyişiklikləri (cetlaq) belə sirkadiyal sistemdə pozuntular yaradaraq xərçəng riskinə təsir edə bilər.

Şəkil 4-ün izahı:

• a) Xərçəngin başlanması: Kolorektal xərçəngin (CRC) başlanması adətən APC şiş supressor genindəki mutasiya ilə olur. Lakin bu başlanğıc mərhələdə sirkadiyal saatın pozulması da mühüm rol oynayır. Xüsusilə BMAL1 geninin silinməsi (nokaut) bu prosesi sürətləndirir. Bioloji saatın belə genetik pozuntuları hüceyrə tarazlığının itirilməsinə və xərçəngin daha erkən başlamasına səbəb ola bilər.
• b) Xərçəngin irəliləməsi: Xərçəng irəlilədikcə başqa onkogen mutasiyalar da toplanır (məsələn: KRAS, p53, SMAD4). Bu prosesə əlavə olaraq sirkadiyal ritmin ətraf mühitlə bağlı pozuntuları da töhfə verir. Xüsusilə gecə növbəsində işləmək, gecə işığına məruzqalma (ALAN) və xroniki cetlaq kimi hallar sirkadiyal ritmi pozaraq xərçəng yükünü artıra bilər. Sirkadiyal saatın həm genetik, həm də ətraf mühitlə bağlı pozuntuları kolorektal xərçəngin daha sürətlə irəliləməsinə və daha erkən yaşda müşahidə olunmasına səbəb ola bilər.

Xüsusilə həssas orqan: Bağırsaq

Mədə-bağırsaq sistemi sirkadiyal ritm pozuntularına olduqca həssasdır:

• Bağırsağın selikli qişasıhər gün eyni saatlarda yenilənir.
• Bağırsaq mikrobiotasıişıq və qidalanma ritminə həssasdır.
• Nizamsız yemək saatlarıkolorektal xərçəng üçün potensial risk amili ola bilər.

Gələcək üçün nə etmək olar?

1. Qoruyucu tədbirlər:

• Yuxu və yemək saatlarının müntəzəmliyi
• Gecə növbəsində işləyənlər üçün xüsusi işıq və yuxu tədbirləri
• Gündüz saatlarından kənarda yemək yeməmək (6–12 saatlıq qidalanma pəncərəsi)
• Müntəzəm fiziki fəaliyyət

2. Müalicə zamanlamasının əhəmiyyəti:

Xronoterapiyaxərçəng dərmanlarının orqanizmin bioloji saatına uyğun vaxtlarda verilməsidir. Bu yanaşma:

• Dərmana dözümlülüyü artıra bilər
• Effektivliyi optimallaşdıra bilər
• Xüsusilə immunoterapiyalardaimmun fəallığın ritmə bağlı dəyişmələrindən faydalanmaq olar

Nəticə: Sirkadiyal sağlamlıq = Hüceyrə sağlamlığı

Sirkadiyal ritm yalnız yuxu rejimi ilə əlaqəli deyil; xərçəngdən qorunmada və müalicənin uğurunda da müəyyənedici ola bilər. Bu sistemin pozulması erkən yaşda xərçəng hallarının artmasının səssiz səbəbi ola bilər.