Perturbarea ritmului circadian-biologic: un risc invizibil de cancer?

Alarma tăcută a ceasului nostru intern

De-a lungul a milioane de ani de evoluție, corpul uman a fost dotat cu un mecanism de ceas biologic: ritmul circadian. Acest ritm coordonează nu doar somnul, ci și hormonii, metabolismul, sistemul imunitar și chiar procesele celulare de reparare a ADN-ului. Stilul de viață modern – statul treaz până târziu, privitul ecranelor pline de lumină albastră, mesele neregulate – perturbă însă ceasul intern. Au început să apară dovezi științifice solide că tocmai această perturbare ar putea crește considerabil riscul de cancer.

Publicație nouă: legătura dintre perturbarea circadiană și cancerul colorectal

📄În studiul publicat la 26 mai 2025 în Nature Immunology , Bridget M. Fortin și echipa sa de la Universitatea din California au analizat efectul unor factori care perturbă ritmul circadian, precum tulburările de somn, expunerea nocturnă la lumină și mesele neregulate , asupra dezvoltării precoce a cancerului colorectal.

S-a evaluat și dacă administrarea unor tratamente precum chimioterapia și inhibitorii punctelor de control imun la momente coordonate cu ceasul biologic («cronoterapie») ar putea crește eficacitatea.

Ce este ritmul circadian și de ce este important?

Ritmul circadian este coordonat de centrul numit nucleu suprachiasmatic (SCN) , situat în hipotalamusul creierului, și funcționează în cicluri de aproximativ 24 de ore. Acest sistem reglează:

• Ciclul somn-veghe
• Eliberarea hormonilor (în special melatonină și cortizol)
• Activitatea imunitară
• Procesele metabolice
• Diviziunea celulară și repararea ADN-ului .

Subiect conex: Momentul imunoterapiei face diferența: ASCO 2025 și studiul în cancerul pulmonar

Explicația imaginii 1:

• a) Ritmul circadian al organismului este coordonat de ceasul principal din hipotalamus, numit nucleu suprachiasmatic (SCN) . Semnalele luminoase de la ochi ajung la acest centru și permit reglarea ceasului biologic după lumina din mediu. Prin semnale endocrine și autonome, SCN sincronizează ceasurile periferice din organe precum ficatul, intestinul și pancreasul. Astfel, fiecare organ funcționează potrivit momentului zilei; secreția hormonală, digestia sau răspunsul imun sunt programate în consecință.
• b) La nivel celular, ritmul este menținut prin bucla de feedback transcripțional-translațional (TTFL) . În timpul zilei, proteinele CLOCK și BMAL1 activează regiuni speciale ale ADN-ului (E-box), inițiind producerea genelor ceasului, precum PER, CRY, REV-ERB și ROR. Noaptea, aceste proteine se acumulează, revin în nucleu și inhibă complexul CLOCK-BMAL1, oprind expresia genică. Ciclul genetic se repetă la intervale de aproximativ 24 de ore și constituie baza celulară a ritmului circadian. Perturbarea acestei ordini poate afecta procese vitale precum repararea ADN-ului, metabolismul și imunitatea.

Explicația imaginii 2:

• a) Ciclul celular: Ceasul circadian controlează ritmic expresia genelor care reglează fazele ciclului celular (G1, S, G2, M). Prin această sincronizare, creșterea și diviziunea celulelor au loc la anumite momente ale zilei. Perturbarea ritmului circadian poate favoriza progresia necontrolată a ciclului celular și formarea tumorilor.
• b) Leziunile și repararea ADN-ului: Proteinele ceasului participă direct la răspunsul la leziunile ADN-ului și la mecanismele de reparare. De exemplu, PER2contribuie la reparare prin stabilizarea proteinei p53, iar CRY2limitează proliferarea celulară promovând degradarea protooncogenei MYC. Aceste căi păstrează integritatea celulară și au un rol esențial în prevenirea dezvoltării cancerului.
• c) Sistemul imunitar: Și celulele imune (limfocite T, macrofage etc.) sunt sincronizate cu ceasul circadian. Eliberarea citokinelor și chemokinelor este ritmică, specifică anumitor ore. Această eliberare programată optimizează migrarea celulelor imune în țesuturi și răspunsurile la infecție.
• d) Metabolismul: Ritmul circadian reglează procesele metabolice – mai ales căile energetice, precum metabolismul glucozei și stocarea grăsimilor . Aceste procese funcționează și în acord cu orarul meselor. Consumul alimentelor la momentele potrivite ale zilei permite, așadar, funcționarea mai eficientă a metabolismului. Perturbarea ritmului poate duce la boli precum obezitatea, diabetul și sindromul metabolic.

Legătura cu cancerul: când ceasul se dereglează, și celula se dereglează

Numeroase studii arată că tulburările ritmului circadian pot influența atât apariția, cât și progresia cancerului . Aceste tulburări pot contribui la cancer prin:

• Scăderea expresiei genelor centrale ale ceasului (BMAL1, PER, CRY, CLOCK)
• Perturbarea mecanismelor de reparare a ADN-ului
• Dereglarea organizării ritmice a celulelor imune
• Activarea la momente nepotrivite a genelor supresoare tumorale

Explicația imaginii 3:

• a) Funcții de suprimare tumorală: Genele ceasului circadian pot avea un rol supresor în unele tipuri de cancer. De exemplu, reducerea genei BMAL1 accelerează cancerul colorectal dezvoltat pe fondul unei mutații Apc , iar deficitul de BMAL1 și PER2 facilitează progresia cancerului pulmonar determinat de Kras . În mod similar, pierderea BMAL1 crește acumularea celulelor imunosupresoare MDSC , iar deficitul de CRY2 agravează dezvoltarea limfomului dependent de oncogena MYC . Aceste rezultate arată că unele gene ale ceasului suprimă în condiții normale dezvoltarea tumorilor și au efect antioncogen.
• b) Funcții de favorizare tumorală: În schimb, absența sau suprimarea unor gene ale ceasului poate întârzia formarea tumorilor și întări răspunsul imun. De exemplu, deficitul de BMAL1 poate reduce apariția carcinomului scuamos cutanat, în timp ce deficitul de CRY1 și CRY2 poate încetini dezvoltarea limfomului determinat de p53 . În plus, în glioblastoamele, BMAL1 și CLOCK sunt gene a căror suprimare provoacă apoptoza celulelor stem canceroase la om, în timp ce supraexprimarea CLOCK duce la suprimarea sistemului imunitar. Aceste date arată că, în unele tipuri de cancer, genele ceasului pot avea și funcții de favorizare tumorală (prooncogene), astfel că țintirea lor trebuie planificată atent.

Date care leagă perturbarea ritmului circadian de cancer

• Din anii 1970, a crescut frecvența cancerului colorectal cu debut precoce, în special la persoanele de 15–39 de ani .
• În aceeași perioadă, expunerea la lumină artificială nocturnă (ALAN – artificial light at night) a crescut dramatic.
• Prin inhibarea secreției de melatonină, ALAN perturbă somnul și expresia genică ritmică .
• Într-o meta-analiză cu peste 170.000 de femei, expunerea mare la ALAN a crescut riscul de cancer mamar cu receptori estrogenici pozitivi .
• Chiar și schimbările de fus orar (jet lag) pot influența riscul de cancer prin perturbarea sistemului circadian.

Explicația imaginii 4:

• a) Inițierea cancerului (Cancer initiation): Cancerul colorectal (CRC) începe de obicei printr-o mutație a genei supresoare tumorale APC . Totuși, în această etapă inițială, perturbarea ceasului circadian are și ea un rol important. În special deleția genei BMAL1 (knockout) accelerează procesul. Asemenea perturbări genetice ale ceasului biologic pot duce la pierderea echilibrului celular și la debutul mai precoce al cancerului.
• b) Progresia cancerului (Cancer progression): Pe măsură ce cancerul avansează, se acumulează și alte mutații oncogene (de exemplu: KRAS, p53, SMAD4). La acest proces contribuie și perturbările ritmului circadian provocate de mediu . În special, situații precum munca în ture de noapte, expunerea nocturnă la lumină (ALAN) și jet lag-ul cronic pot crește povara cancerului prin dereglarea ritmului circadian. Atât perturbările genetice, cât și cele de mediu ale ceasului circadian pot determina progresia mai rapidă a cancerului colorectal și apariția sa la vârste mai mici.

Un organ deosebit de sensibil: intestinul

Sistemul gastrointestinal este foarte sensibil la perturbările ritmului circadian:

• Mucoasa intestinalăse reînnoiește zilnic la aceleași ore.
• Microbiota intestinalăeste sensibilă la ritmul luminii și al alimentației.
• Orele neregulate ale meselorpot fi un factor potențial de risc pentru cancerul colorectal.

Ce se poate face pentru viitor?

1. Măsuri preventive:

• Regularitatea orelor de somn și de masă
• Măsuri speciale privind lumina și somnul pentru lucrătorii în ture de noapte
• În afara orelor de zi, evitarea consumului de alimente (fereastră de alimentație de 6–12 ore)
• Activitate fizică regulată

2. Importanța momentului tratamentului:

Cronoterapiaînseamnă administrarea medicamentelor oncologice la momente potrivite ceasului biologic al organismului. Această abordare:

• Poate crește tolerabilitatea medicamentului
• Poate optimiza eficacitatea
• Mai ales în cazul imunoterapiilor, poate valorifica variațiile ritmice ale activității imunitare

Concluzie: sănătate circadiană = sănătate celulară

Ritmul circadian nu ține doar de programul de somn; poate fi determinant și în prevenirea cancerului și succesul tratamentului . Perturbarea acestui sistem poate fi responsabilul tăcut pentru creșterea cazurilor de cancer la vârste tinere .