Нарушение циркадного биологического ритма: незаметный фактор риска рака?

Тихая тревога внутренних часов

За миллионы лет эволюции организм человека приобрёл механизм биологических часов — циркадный ритм. Он регулирует не только сон, но и гормоны, обмен веществ, иммунитет и даже восстановление клеточной ДНК. Современный образ жизни — позднее бодрствование, экраны с синим светом, нерегулярное питание — нарушает эти часы. Появляются убедительные научные данные, что именно такое нарушение может существенно повышать риск рака.

Новая публикация: нарушения циркадного ритма и колоректальный рак

📄В исследовании, опубликованном 26 мая 2025 года в Nature Immunology , Бриджет М. Фортин и её команда из Калифорнийского университета изучили влияние нарушений сна, ночного освещения и нерегулярного питания — факторов, сбивающих циркадный ритм, — на раннее развитие колоректального рака.

Кроме того, оценивалось, повышает ли эффективность выбор времени таких методов, как химиотерапия и ингибиторы иммунных контрольных точек , в соответствии с биологическими часами («хронотерапия»).

Что такое циркадный ритм и почему он важен?

Циркадный ритм регулируется центром гипоталамуса головного мозга — супрахиазматическим ядром (SCN) — и работает циклами примерно по 24 часа. Эта система регулирует:

• Цикл сна и бодрствования
• Выделение гормонов (особенно мелатонина и кортизола)
• Иммунную активность
• Метаболические процессы
• Деление клеток и восстановление ДНК в организме.

Связанная тема: Время иммунотерапии имеет значение: ASCO 2025 и исследование рака лёгкого

Пояснение к рисунку 1:

• a) Циркадный ритм организма регулируют главные часы в гипоталамусе — супрахиазматическое ядро (SCN) . Сюда поступают световые сигналы от глаз, настраивающие биологические часы по окружающему освещению. Через эндокринные и вегетативные сигналы SCN синхронизирует периферические часы печени, кишечника, поджелудочной железы и других органов. Так каждый орган работает в соответствии со временем суток: согласуются выделение гормонов, пищеварение и иммунный ответ.
• b) На клеточном уровне ритм поддерживается посредством транскрипционно-трансляционной петли обратной связи (TTFL) . Днём белки CLOCK и BMAL1 активируют специальные участки ДНК (E-box), запуская выработку часовых генов PER, CRY, REV-ERB и ROR. Ночью эти белки накапливаются, возвращаются в ядро и подавляют комплекс CLOCK-BMAL1, прекращая экспрессию генов. Генетический цикл повторяется примерно каждые 24 часа и составляет клеточную основу циркадного ритма. Его нарушение может расстраивать жизненно важные процессы: восстановление ДНК, обмен веществ и иммунитет.

Пояснение к рисунку 2:

• a) Клеточный цикл: Циркадные часы ритмично контролируют экспрессию генов, регулирующих фазы клеточного цикла (G1, S, G2, M). Такая синхронизация обеспечивает рост и деление клеток в определённое время суток. Нарушение циркадного ритма может способствовать бесконтрольному клеточному циклу и образованию опухоли.
• b) Повреждение и восстановление ДНК: Часовые белки непосредственно участвуют в ответе на повреждение ДНК и её восстановлении. Например, PER2стабилизирует белок p53 и поддерживает восстановление, тогда как CRY2стимулирует разрушение протоонкогена MYC и ограничивает размножение клеток. Эти пути сохраняют клеточную целостность и играют ключевую роль в предотвращении рака.
• c) Иммунная система: Иммунные клетки (T-клетки, макрофаги и др.) также синхронизированы с циркадными часами. Выделение цитокинов и хемокинов происходит ритмично в определённое время суток. Это оптимизирует миграцию иммунных клеток в ткани и ответ на инфекции.
• d) Метаболизм: Циркадный ритм регулирует метаболические, особенно энергетические пути, такие как обмен глюкозы и накопление жира . Эти процессы согласованы и со временем питания. Приём пищи в подходящие часы повышает эффективность обмена веществ, а нарушения ритма могут приводить к ожирению, диабету и метаболическому синдрому.

Связь с раком: сбиваются часы — нарушается работа клетки

Многие исследования показывают, что нарушения циркадного ритма могут влиять как на возникновение, так и на прогрессирование рака . Они могут способствовать раку следующими путями:

• Снижение экспрессии основных часовых генов (BMAL1, PER, CRY, CLOCK)
• Нарушение механизмов восстановления ДНК
• Нарушение ритмичной организации иммунных клеток
• Активация генов-супрессоров опухоли в неподходящее время

Пояснение к рисунку 3:

• a) Опухолеподавляющие функции: При некоторых видах рака циркадные гены могут подавлять опухоль. Например, снижение гена BMAL1 ускоряет колоректальный рак, развивающийся на фоне мутации Apc ; дефицит BMAL1 и PER2 облегчает прогрессирование рака лёгкого, обусловленного Kras . Аналогично, утрата BMAL1 усиливает накопление подавляющих иммунитет клеток MDSC , а дефицит CRY2 усиливает развитие лимфомы, связанной с онкогеном MYC . Это показывает, что некоторые часовые гены в норме подавляют опухолевое развитие и оказывают противоонкогенное действие.
• b) Опухолеподдерживающие функции: Напротив, отсутствие или подавление некоторых часовых генов может отсрочивать опухоль и усиливать иммунный ответ. Например, дефицит BMAL1 может уменьшать образование плоскоклеточного рака кожи, а дефицит CRY1 и CRY2 может замедлять развитие лимфомы, обусловленной p53 . Кроме того, в человеческих глиобластомах, BMAL1 и CLOCK при подавлении вызывают апоптоз раковых стволовых клеток, а избыточная экспрессия гена CLOCK подавляет иммунную систему. Данные показывают, что при некоторых видах рака часовые гены могут также поддерживать опухоль (проонкогенная функция), поэтому воздействие на них необходимо тщательно планировать.

Данные о связи нарушения циркадного ритма с раком

• С 1970-х годов участился ранний колоректальный рак, особенно у людей в возрасте 15–39 лет .
• За тот же период резко возросло ночное искусственное освещение (ALAN — artificial light at night) и его воздействие.
• ALAN подавляет выделение мелатонина и нарушает сон и ритмическую экспрессию генов .
• В метаанализе более 170000 женщин сильное воздействие ALAN повышало риск эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы .
• Даже смена часовых поясов (джетлаг) может влиять на риск рака, нарушая циркадную систему.

Пояснение к рисунку 4:

• a) Возникновение рака (Cancer initiation): Колоректальный рак (CRC) обычно начинается с мутации гена-супрессора опухоли APC . Однако уже на начальной стадии важную роль играет и нарушение циркадных часов . В частности, удаление гена BMAL1 (нокаут) ускоряет процесс. Такие генетические нарушения биологических часов могут нарушать клеточный баланс и приводить к более раннему началу рака.
• b) Прогрессирование рака (Cancer progression): По мере развития рака накапливаются другие онкогенные мутации (например, KRAS, p53, SMAD4). Дополнительно этому способствуют внешние нарушения циркадного ритма . В частности, ночная сменная работа, ночное освещение (ALAN) и хронический джетлаг могут увеличивать опухолевую нагрузку через нарушение ритма. И генетические, и внешние нарушения часов могут ускорять прогрессирование колоректального рака и его появление в более молодом возрасте.

Особенно чувствительный орган — кишечник

Желудочно-кишечный тракт весьма чувствителен к нарушениям циркадного ритма:

• Слизистая кишечникаобновляется ежедневно в одно и то же время.
• Микробиота кишечникачувствительна к ритму света и питания.
• Нерегулярное время приёма пищиможет быть потенциальным фактором риска колоректального рака.

Что можно сделать в будущем?

1. Профилактические меры:

• Регулярное время сна и питания
• Специальные меры освещения и сна для работающих ночью
• За пределами дневного времени не принимать пищу (окно питания 6–12 часов)
• Регулярная физическая активность

2. Значение времени лечения:

Хронотерапия— введение противоопухолевых препаратов во время, согласованное с биологическими часами. Такой подход может:

• Улучшать переносимость препарата
• Оптимизировать эффективность
• Особенно при иммунотерапиииспользовать ритмические изменения иммунной активности

Вывод: циркадное здоровье = клеточное здоровье

Циркадный ритм связан не только со сном, но может определять профилактику рака и успешность лечения . Его нарушение может быть незаметной причиной роста числа ранних онкологических заболеваний .