ცირკადული ბიოლოგიური რიტმის დარღვევა: კიბოს უხილავი რისკი?

ჩვენი შინაგანი საათის ჩუმი განგაში

მილიონობით წლის ევოლუციისას ადამიანის ორგანიზმი ბიოლოგიური საათის მექანიზმით აღიჭურვა: ცირკადული რიტმით. ეს რიტმი მართავს არა მხოლოდ ჩვენს ძილს, არამედ ჰორმონებს, მეტაბოლიზმს, იმუნურ სისტემას და უჯრედული DNA-ის აღდგენის პროცესებსაც კი. თუმცა ცხოვრების თანამედროვე წესი — გვიანობამდე ფხიზლად ყოფნა, ლურჯი სინათლის მქონე ეკრანებზე ყურება, არარეგულარული კვება — ამ შინაგან საათს არღვევს. დაიწყო ძლიერი სამეცნიერო მტკიცებულებების გამოჩენა, რომ სწორედ ამ დარღვევამ კიბოს რისკი შეიძლება მნიშვნელოვნად გაზარდოს.

ახალი პუბლიკაცია: ცირკადული დარღვევისა და კოლორექტული კიბოს კავშირი

📄26 მაისს 2025 Nature Immunology -ში გამოქვეყნებულ კვლევაში კალიფორნიის უნივერსიტეტის Bridget M. Fortin-მა და მისმა გუნდმა შეისწავლეს ძილის დარღვევების, ღამის სინათლის ზემოქმედებისა და არარეგულარული კვების მსგავსი ცირკადული რიტმის დამრღვევი ფაქტორების გავლენა კოლორექტული კიბოს ადრეულ განვითარებაზე.

ასევე შეფასდა, ქიმიოთერაპიისა და იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორების მსგავსი მკურნალობების დროის შერჩევა („ქრონოთერაპია“) ბიოლოგიურ საათთან შეთანხმებით ზრდის თუ არა ეფექტიანობას.

რა არის ცირკადული რიტმი და რატომ არის მნიშვნელოვანი?

ცირკადულ რიტმს მართავს ტვინის ჰიპოთალამუსში მდებარე ცენტრი, სახელად სუპრაქიაზმური ბირთვი (SCN) , და ის დაახლოებით 24-საათიანი ციკლებით მუშაობს. ეს სისტემა არეგულირებს:

• ძილ-ღვიძილის ციკლს
• ჰორმონების გამოყოფას (განსაკუთრებით მელატონინისა და კორტიზოლის)
• იმუნურ აქტივობას
• მეტაბოლურ პროცესებს
• უჯრედების გაყოფასა და DNA-ის აღდგენას .

დაკავშირებული თემა: იმუნოთერაპიაში დროს მნიშვნელობა აქვს: ASCO 2025 და ფილტვის კიბოს კვლევა

გამოსახულება 1-ის განმარტება:

• a) ორგანიზმის ცირკადულ რიტმს ტვინის ჰიპოთალამუსში არსებული მთავარი საათი,  სუპრაქიაზმური ბირთვი (SCN) , მართავს. თვალიდან სინათლის სიგნალები ამ ცენტრს აღწევს და ბიოლოგიურ საათს გარემოს განათების მიხედვით აწყობს. SCN ენდოკრინული და ავტონომიური სიგნალებით ღვიძლის, ნაწლავისა და პანკრეასის მსგავსი ორგანოების პერიფერიულ საათებს სინქრონიზებს. ამგვარად ყოველი ორგანო დღის დროის შესაბამისად ფუნქციონირებს; მაგალითად, ჰორმონის სეკრეცია, მონელება ან იმუნური პასუხი შესაბამისად იგეგმება.
• b) უჯრედულ დონეზე ეს რიტმი  ტრანსკრიფციულ-ტრანსლაციური უკუკავშირის ციკლით (TTFL) ნარჩუნდება. დღისით CLOCK და BMAL1 ცილები DNA-ის სპეციალურ უბნებს (E-box) ააქტიურებს და PER, CRY, REV-ERB და ROR-ის მსგავსი საათის გენების წარმოებას იწყებს. ღამით ეს ცილები გროვდება, ბირთვში ბრუნდება და CLOCK-BMAL1 კომპლექსის დათრგუნვით გენების ექსპრესიას აჩერებს. ეს გენეტიკური ციკლი დაახლოებით ყოველ 24 საათში მეორდება და ცირკადული რიტმის უჯრედულ საფუძველს ქმნის. მისი დარღვევით შეიძლება DNA-ის აღდგენა, მეტაბოლიზმი და იმუნიტეტის მსგავსი სასიცოცხლო პროცესები შეფერხდეს.

გამოსახულება 2-ის განმარტება:

• a) უჯრედული ციკლი: ცირკადული საათი რიტმულად აკონტროლებს უჯრედული ციკლის ფაზების (G1, S, G2, M) მარეგულირებელი გენების ექსპრესიას. ამ სინქრონიზაციით უჯრედის ზრდა და გაყოფა დღის გარკვეულ დროს ხდება. ცირკადული რიტმის დარღვევამ შეიძლება უჯრედული ციკლის უკონტროლო მიმდინარეობასა და სიმსივნის წარმოქმნას საფუძველი შეუქმნას.
• b) DNA-ის დაზიანება და აღდგენა: საათის ცილები უშუალოდ მონაწილეობს DNA-ის დაზიანებაზე პასუხსა და აღდგენის მექანიზმებში. მაგალითად, PER2 p53 ცილის სტაბილიზაციით აღდგენას ეხმარება, ხოლო CRY2 MYC პროტოონკოგენის დაშლის წახალისებით უჯრედების გამრავლებას ზღუდავს. ეს გზები უჯრედული მთლიანობის შენარჩუნებით კიბოს განვითარების შეზღუდვაში გადამწყვეტ როლს ასრულებს.
• c) იმუნური სისტემა: იმუნური უჯრედებიც (T უჯრედები, მაკროფაგები და სხვ.) ცირკადულ საათთან არის სინქრონიზებული. ციტოკინები და ქემოკინები რიტმულად, დღის გარკვეული დროისთვის დამახასიათებლად გამოიყოფა. ეს დროული გამოყოფა ქსოვილებში იმუნური უჯრედების მიგრაციასა და ინფექციაზე პასუხს ოპტიმალურს ხდის.
• d) მეტაბოლიზმი: ცირკადული რიტმი არეგულირებს მეტაბოლურ პროცესებს — განსაკუთრებით გლუკოზის მეტაბოლიზმსა და ცხიმის დაგროვებას , ენერგიასთან დაკავშირებულ სხვა გზებთან ერთად. ეს პროცესები კვების დროსაც შეთანხმებულად მიჰყვება. ანუ დღის სწორ დროს კვება მეტაბოლური ფუნქციების უფრო ეფექტიან მუშაობას უზრუნველყოფს. რიტმის დარღვევებმა კი შეიძლება სიმსუქნე, დიაბეტი და მეტაბოლური სინდრომი გამოიწვიოს.

კავშირი კიბოსთან: საათის დარღვევისას უჯრედიც ირღვევა

მრავალი კვლევა აჩვენებს, რომ ცირკადული რიტმის დარღვევამ შეიძლება გავლენა იქონიოს კიბოს როგორც წარმოქმნაზე, ისე პროგრესირებაზე . ეს დარღვევები კიბოს შეიძლება შემდეგი გზებით უწყობდეს ხელს:

• ძირითადი საათის გენების (BMAL1, PER, CRY, CLOCK) ექსპრესიის შემცირება
• DNA-ის აღდგენის მექანიზმების შეფერხება
• იმუნური უჯრედების რიტმული ორგანიზაციის დარღვევა
• სიმსივნის სუპრესორი გენების არასწორ დროს გააქტიურება

გამოსახულება 3-ის განმარტება:

• a) სიმსივნის დამთრგუნველი ფუნქციები: ცირკადული საათის გენებს ზოგიერთი ტიპის კიბოში სიმსივნის დათრგუნვის როლი შეიძლება ჰქონდეს. მაგალითად, BMAL1 გენის შემცირება Apc მუტაციის ფონზე განვითარებულ კოლორექტულ კიბოს აჩქარებს, ხოლო BMAL1 -ისა და PER2 -ის დეფიციტი Kras -ით განპირობებული ფილტვის კიბოს პროგრესირებას უწყობს ხელს. ანალოგიურად, BMAL1 -ის დაკარგვა ზრდის იმუნური სისტემის დამთრგუნველი MDSC უჯრედების დაგროვებას, ხოლო CRY2 -ის დეფიციტი MYC ონკოგენთან დაკავშირებული ლიმფომის განვითარებას ამძიმებს. ეს მიგნებები აჩვენებს, რომ ზოგიერთი საათის გენი ნორმალურ პირობებში სიმსივნის განვითარებას თრგუნავს და ანტიონკოგენურ ეფექტს ავლენს.
• b) სიმსივნის ხელშემწყობი ფუნქციები: ამის საპირისპიროდ, ზოგიერთი საათის გენის არარსებობამ ან დათრგუნვამ შეიძლება სიმსივნის წარმოქმნა შეაფერხოს და იმუნური პასუხი გააძლიეროს. მაგალითად, BMAL1 -ის დეფიციტმა შეიძლება კანის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის წარმოქმნა შეამციროს, ხოლო CRY1 -ისა და CRY2 -ის დეფიციტმა p53 -ით განპირობებული ლიმფომის განვითარება შეანელოს. ამასთან, ადამიანის გლიობლასტომებში, BMAL1 -ისა და CLOCK გენების დათრგუნვა კიბოს ღეროვანი უჯრედების აპოპტოზს იწვევს, ხოლო CLOCK გენის ჭარბი ექსპრესია იმუნურ სისტემას თრგუნავს. ეს მონაცემები აჩვენებს, რომ ზოგიერთ კიბოში საათის გენებს სიმსივნის ხელშემწყობი (პროონკოგენური) ფუნქციაც შეიძლება ჰქონდეს და მათი დამიზნება ფრთხილად უნდა დაიგეგმოს.

მიგნებები, რომლებიც ცირკადული რიტმის დარღვევას კიბოს უკავშირებს

• 1970-იანი წლებიდან გაიზარდა განსაკუთრებით 15–39 წლის პირებში ადრეული დაწყების კოლორექტული კიბოს სიხშირე.
• იმავე პერიოდში ღამის ხელოვნური სინათლის (ALAN – artificial light at night) ზემოქმედება მკვეთრად გაიზარდა.
• ALAN მელატონინის გამოყოფის დათრგუნვით ძილსა და გენების რიტმულ ექსპრესიას არღვევს.
• 170000-ზე მეტი ქალის მომცველ მეტაანალიზში ALAN-ის მაღალი ზემოქმედება ესტროგენის რეცეპტორდადებითი ძუძუს კიბოს რისკს ზრდიდა.
• დროის სარტყლების ცვლილებამაც კი (jet lag) შეიძლება ცირკადული სისტემის დარღვევით კიბოს რისკზე იმოქმედოს.

გამოსახულება 4-ის განმარტება:

• a) კიბოს დაწყება (Cancer initiation): კოლორექტული კიბოს (CRC) დაწყება ჩვეულებრივ APC სიმსივნის სუპრესორი გენის მუტაციით ხდება. თუმცა ამ საწყის ეტაპზე ცირკადული საათის დარღვევაც მნიშვნელოვან როლს ასრულებს. განსაკუთრებით BMAL1 გენის წაშლა (knockout) ამ პროცესს აჩქარებს. ბიოლოგიური საათის ასეთმა გენეტიკურმა დარღვევებმა შეიძლება უჯრედული ბალანსის დაკარგვა და კიბოს უფრო ადრეული დაწყება გამოიწვიოს.
• b) კიბოს პროგრესირება (Cancer progression): კიბოს პროგრესირებისას სხვა ონკოგენური მუტაციებიც გროვდება (მაგალითად: KRAS, p53, SMAD4). ამას გარემოთი განპირობებული ცირკადული რიტმის დარღვევებიც ემატება. განსაკუთრებით ღამის ცვლაში მუშაობამ, ღამის სინათლის ზემოქმედებამ (ALAN) და ქრონიკულმა jet lag-მა შეიძლება ცირკადული რიტმის დარღვევით კიბოს ტვირთი გაზარდოს. ცირკადული საათის როგორც გენეტიკურმა, ისე გარემოსმიერ დარღვევებმა შეიძლება კოლორექტული კიბოს უფრო სწრაფი პროგრესირება და ადრეულ ასაკში გამოვლენა გამოიწვიოს.

განსაკუთრებით მგრძნობიარე ორგანო: ნაწლავი

კუჭ-ნაწლავის სისტემა ცირკადული რიტმის დარღვევებისადმი ძალიან მგრძნობიარეა:

• ნაწლავის ლორწოვანი გარსი ყოველდღე ერთსა და იმავე დროს ახლდება.
• ნაწლავის მიკრობიოტა მგრძნობიარეა სინათლისა და კვების რიტმისადმი.
• კვების არარეგულარული დრო კოლორექტული კიბოს პოტენციური რისკფაქტორი შეიძლება იყოს.

რა შეგვიძლია გავაკეთოთ მომავლისთვის?

1. პრევენციული ზომები:

• ძილისა და კვების დროის რეგულარულობა
• ღამის ცვლაში მომუშავეებისთვის განათებისა და ძილის სპეციალური ზომები
• დღის საათების გარეთ კვებისგან თავის შეკავება (6–12-საათიანი კვების ფანჯარა)
• რეგულარული ფიზიკური აქტივობა

2. მკურნალობის დროის მნიშვნელობა:

ქრონოთერაპია გულისხმობს კიბოს პრეპარატების ორგანიზმის ბიოლოგიური საათისთვის შესაბამის დროს შეყვანას. ამ მიდგომას შეუძლია:

• პრეპარატის ამტანობის გაუმჯობესება
• მისი ეფექტიანობის ოპტიმიზაცია
• განსაკუთრებით იმუნოთერაპიისას იმუნური აქტივობის რიტმული ცვლილებებიდან სარგებლის მიღება

დასკვნა: ცირკადული ჯანმრთელობა = უჯრედული ჯანმრთელობა

ცირკადული რიტმი მხოლოდ ძილის რეჟიმს არ უკავშირდება; ის კიბოს პრევენციასა და მკურნალობის წარმატებაშიც შეიძლება განმსაზღვრელი იყოს. ამ სისტემის დარღვევა ადრეულ ასაკში კიბოს შემთხვევების მატების ჩუმი დამნაშავე შეიძლება იყოს.